Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0) (Luận án tiến sĩ)

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và cũng là loại ung
thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng [1]. Theo
GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới và 177.354 ca
tử vong do ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ là 2,27 [1]. Tại Việt Nam,
năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới và 922 ca mới
mắc ở nữ giới. UTL thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi,
nam gặp nhiều hơn nữ [1].
Chẩn đoán ung thư lưỡi cần dựa vào thăm khám lâm sàng, xét
nghiệm chẩn đoán hình ảnh (cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ hàm mặt) và
đặc biệt, chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh học [2],[3].
Các phương pháp điều trị ung thư lưỡi bao gồm phẫu thuật, xạ trị và
hóa chất, tuy nhiên việc lựa chọn phương pháp nào phù hợp phụ thuộc vào
giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân [3]. Hiện nay, UTL ở giai đoạn I, II
được điều trị bằng phẫu thuật cắt lưỡi bán phần kết hợp với nạo vét hạch cổ; ở
giai đoạn III, IV có thể điều trị triệt để bằng phẫu thuật cắt nửa lưỡi, sàn
miệng và nửa xương hàm dưới kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng
bằng vạt da cơ [2],[3]. Đây là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải
có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề và để lại cho người bệnh nhiều khó

khăn trong chức năng nhai, nuốt, nói. Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể
phát hiện và chẩn đoán sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai
đoạn muộn ở nước ta còn cao, hạn chế hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm
không bệnh và sống thêm toàn bộ chưa cao [4],[5],[6]. Do vậy, bên cạnh việc
cần chẩn đoán sớm cần phải có sự kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm
nâng cao hiệu quả. Một trong những phương pháp đó là điều trị hoá chất tân bổ
trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và xạ trị). Mục đích của


2

điều trị hoá chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho
phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa [7].
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của hoá chất bổ trợ
trước trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng
cho thấy có nhiều kết quả khả quan, trong đó phác đồ taxane kết hợp với
cisplatin có hiệu quả hơn do rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng
không mong muốn hơn so với các phác đồ khác, đồng thời đem lại hiệu quả [8],
[9],[10],[11],[12].
Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chính xác
tiên lượng bệnh là vô cùng quan trọng. Để đánh giá tiên lượng của UTL,
người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh
nhân, kết quả phẫu thuật. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy
ngoài các yếu tố trên, tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh
học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR [13],[14],[15],[16]. Ở Việt
Nam cho đến nay nghiên cứu về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong ung
thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng còn ít, đặc biệt chưa có
nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trị hoá chất bổ trợ trước kết hợp với
phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thư lưỡi bằng phác đồ TC. Mặt khác,
một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng như hướng tới điều trị đích có rất ít đề
tài nghiên cứu. Bởi vậy, đây là lý do để chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu
kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên
quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau:
1.

Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hoá trị bô
trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị
ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0).

2.



Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố
liên quan thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ
1.1.1. Dịch tễ học
Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.864 ca mắc mới,
chiếm 2,2% trong tổng số ca mắc mới và đứng thứ 17 trong tổng số các loại
ung thư. Đồng thời, hàng năm có khoảng 177.354 ca tử vong do ung thư
khoang miệng, chiếm khoảng 2,01% trong tổng số ca tử vong do ung thư. Tỷ
lệ gặp ung thư lưỡi nhiều nhất ở một số quốc gia như Sri Lanka, Ấn Độ,
Pakistan, Bangladesh, Hungary. Chỉ tính riêng ở Ấn Độ, ung thư khoang
miệng là loại ung thư phổ biến đứng hàng thứ hai, chỉ sau ung thư vú. Hàng
năm có khoảng 119.992 ca mới mắc (chiếm 11,54% tổng số các loại ung thư)
và có khoảng 72.616 ca tử vong (chiếm 10,16% tổng số các loại ung thư) [1].

Biều đồ 1.1. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuôi / 100.000 dân
của UT khoang miệng


4

Tuy nhiên, ung thư khoang miệng ít gặp hơn ở những nước phát triển
như ở Mỹ, hàng năm có khoảng 24.229 ca mới mắc (đứng thứ 19 trong tổng
số ca mới mắc) và 4.493 ca tử vong do ung thư (đứng thứ 20) [1].
Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc (đứng
thứ 18) và 922 ca tử vong (đứng thứ 17) [1]. Tình hình mắc 10 ung thư phổ
biến tại Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam
giới Việt Nam là 4,6/100.000 dân/năm (1.716 ca mỗi năm), ở nữ là
1,7/100.000 dân/năm (669 ca mỗi năm). Ung thư khoang miệng là một trong
10 bệnh ung thư phổ biến tại các tỉnh của Việt Nam [4],[5],[6].
Biều đồ 1.2. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn của 10 ung thư phô biến nhất
ở nam giới Việt Nam năm 2010
Tuổi và giới
Ung thư lưỡi hay gặp ở lứa tuổi từ 50-65, nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ
với nam/nữ là 2,27 [1], [3]. Theo tổ chức ghi nhận ung thư quốc gia Hoa Ky
cho thấy, năm 2019 ước tính có khoảng 53.000 người mắc và 10.860 người
chết vì ung thư khoang miệng và họng miệng [17]. Tuổi trung bình là 62 tuổi,
hiếm gặp ở trẻ em, tuy nhiên có khoảng 1/4 số bệnh nhân mắc ở lứa tuổi dưới
55 tuổi [17]. Tuy nhiên ở Việt Nam, ung thư lưỡi có xu hướng trẻ hơn so với
các quốc gia khác [5]. Theo tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là
49,65±8,59; hay gặp trong nhóm từ 41-60 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/1 [18].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân
bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan
đến bệnh bao gồm:


5

- Hút thuốc lá: Nghiên cứu cho thấy nếu hút 15 điếu/ngày kéo dài 20
năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người không hút [19],
[20],[21].
- Rượu: Người ta cho rằng rượu có vai trò hoà tan các chất sinh ung thư,
nhất là các chất sinh ung thư trong thuốc lá. Ở những người vừa hút thuốc lá
vừa uống rượu, 2 loại này có tính chất hiệp đồng. Một yếu tố đơn độc có thể
gây tăng nguy cơ ung thư lên 2-3 lần, nhưng khi kết hợp lại nguy cơ có thể
tăng gấp 15 lần [22],[23],[24].
- Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vôi, hạt cau, lá trầu là yếu tố nguy cơ
trong ung thư khoang miệng. Người nhai trầu có nguy cơ mắc cao gấp 4-35
lần so với người không nhai trầu [24],[25].
- Tình trạng vệ sinh răng miệng: Vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giả
không tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư [24].
- Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây
ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ
16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gây
UTL ngày càng phổ biến [26],[27].
- Chế độ dinh dưỡng: Chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa
quả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các
chất oxy hóa trong cơ thể [24].
- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có
thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: Bạch sản
(leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản. Loạn sản gắn liền với tiến
triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [28],[29],[30],[31].
- Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phép
con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư.
Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi. Ví dụ:
Tăng biểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm trên vị trí chuyển đoạn


6

đảo ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự
chết theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay
sự gia tăng quá mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [32].
1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
1.2.1.1. Giai đoạn đầu
Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua.
- Cơ năng: Thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá
cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh.
- Thực thể:
Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu
sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ. Sờ thấy tổn
thương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường.
Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm. Khả năng di căn hạch vùng từ
15%-75% tuy thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát. Hạch nhóm I có tần xuất
bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [33],[34],[35].
1.2.1.2. Giai đoạn toàn phát
Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài gây
khó khăn khi nói, nuốt [36].
- Toàn thân: Sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh.
- Cơ năng:
+ Đau, tăng tiết nước bọt, có thể hảy máu, hơi thở hôi.
+ Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và
nuốt khó khăn.
- Thực thể:
+ Khám lưỡi: Ổ loét ở lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét
phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động được.


7

+ Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống
bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất dễ
chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng. Thường phải khám BN ở
trạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn.
+ Khám hạch: Khoảng 40 - 50% các trường hợp có hạch ngay từ lần
khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn. Hạch dưới cằm, dưới hàm hay
gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới.
- Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp:
+ Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8%
gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1].
+ Hình thái tổn thương: Sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp [7],[35].
- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có
thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia),
hồng sản (erythroplakia) và loạn sản:
+ Bạch sản được đặc trưng bởi quá sản sừng và thường liên quan với
tăng sản biểu mô. Tỷ lệ biến đổi ác tính ít khoảng 5% [30],[37].
+ Hồng sản được đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới
với niêm mạc bình thường. Thường được kết hợp với loạn sản và có liên quan
với ung thư biểu mô tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường
hợp [29],[37].
+ Loạn sản có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào
nguyên nhiễm và hạt nhân nổi. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư
xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [30],[31].
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Tế bào học và mô bệnh học
- Chọc hút kim nhỏ:
Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại
hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương ở lưỡi bằng áp lam [38],[39].


8

- Mô bệnh học:
Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước
khi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng. Đa số các trường
hợp là typ UT biểu mô vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), còn lại 1-5% là UT biểu
mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không Hodgkin,
u hắc tố [40]. Broders đã đưa ra 4 độ mô học để đánh giá khả năng phát triển
của ung thư theo 4 độ ác tính, song chủ yếu dùng cho các sarcoma mô mềm.
Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác
định ba độ: Biệt hoá cao, kém biệt hoá và không biệt hoá theo phân độ ung
thư biểu mô vảy mới. Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu
nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn [35].
1.2.2.2. Chụp X quang
- Chụp xương hàm dưới: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương.
- Chụp tim phổi: Đánh giá di căn [38],[39].
1.2.2.3. Chụp CT - Scanner và MRI
- Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ.
- Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng
không thấy được.
- Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp
vét hạch trong điều trị bệnh.
* CT scanner
• Vị trí u nguyên phát: Đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm
thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống
cơ lưỡi sâu và có hoặc không có liên quan tới xương hàm dưới. CT scan đặc biệt
hữu ích trong đánh giá giai đoạn ung thư đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn vào
các cấu trúc bên cạnh. CT scan có thể cung cấp thông tin về xâm lấn và có thể
đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản [41],[42].


9

• Hạch vùng: So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT
scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ. Các bệnh lý về hạch bạch
huyết thường được xác định bằng tia x quang khi một hạch lớn hơn 10-11 mm
đường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm. Hạn chế của CT scan là khó phát
hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn vỏ
hạch. Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay hạch
ung thư. Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường hợp di
căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn [41],[42].
* Chụp cộng hưởng từ
• Khối u nguyên phát: Trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung
cấp thông tin bổ sung lẫn nhau. So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương
mô mềm tốt hơn rõ rệt. MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối u
dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương. Mặt khác, CT scan tốt hơn
so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn
thương xương chi tiết [43].
• Hạch vùng: Trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với
MRI để phát hiện di căn hạch vùng. Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp,
khoảng 57-67% [44],[45].
1.2.2.4. Siêu âm
- Siêu âm ổ bụng: Phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng.
- Siêu âm hạch cổ: Phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy.
1.2.2.5. Xạ hình toàn thân: Xạ hình xương phát hiện di căn xa.
1.2.2.6. Các xét nghiệm khác: Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu,...
để đánh giá bilan và tác dụng không mong muốn của hoá chất [10].
1.2.2.7. PET scan
* PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sự
phát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụng


10

các đồng vị phóng xạ đánh dấu. Các UT đầu cổ là một nhóm bệnh được
Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai
đoạn ban đầu và sau khi kết thúc điều trị. PET scan ít nhất cũng đạt được độ
nhạy và độ đặc hiệu như CT và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên
phát vùng đầu cổ [46]. Điều có lẽ quan trọng hơn là PET scan có giá trị ưu
việt hơn hẳn so với CT scan và MRI để phát hiện di căn hạch vùng, cũng như
các khối u di căn xa và u nguyên phát thứ hai [47],[48].
* Tích hợp PET/CT
Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác u nguyên
phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây khó
khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu. Hạn chế này đã giảm đáng kể bằng
việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cả PET
và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máy quét
PET/CT. Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợp
nhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùng
những hình ảnh giải phẫu qua CT. PET/CT mang lại một cái nhìn toàn thể,
đánh giá đầy đủ các tổn thương bệnh lý. PET/CT có vai trò quan trọng trong
chẩn đoán giai đoạn bệnh ban đầu, định hướng cụ thể cho phẫu thuật. Các
nghiên cứu thấy rằng, PET-CT có khả năng phát hiện hạch di căn với độ nhạy
> 95% đối với các hạch có đường kính trục bé > 8mm. Ngoài ra, PET/CT còn
giúp lập kế hoạch điều trị tốt hơn, đánh giá kết quả điều trị, theo dõi phát hiện
tái phát di căn [42].
1.2.3. Chẩn đoán
1.2.3.1. Chẩn đoán xác định
Để chẩn đoán UTL cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ bệnh
sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp với cận lâm sàng, đặc biệt
là sinh thiết vùng rìa tổn thương để có chẩn đoán mô bệnh học chính xác.
1.2.3.2. Chẩn đoán phân biệt


11

Viêm loét lưỡi do chấn thương, chứng viêm miệng - lưỡi nhiều ổ, loét lưỡi
do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễm trong bệnh nấm actinomyces.
1.2.3.3. Chẩn đoán giai đoạn
* Phân loại TNM:
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Ky (AJCC) phiên bản lần thứ 7 năm 2010,
ung thư lưỡi được phân loại như sau [49]:
T: U nguyên phát
Tx:
T0:
Tis:
T1:
T2:
T3:
T4a:

Không đánh giá được u nguyên phát
Không có u nguyên phát.
Ung thư biểu mô tại chỗ.
Đường kính u ≤ 2 cm
2cm < đường kính u ≤ 4 cm
Đường kính u > 4 cm
Khối u xâm lấn vỏ xương hàm dưới, các cơ sâu của lưỡi (cơ
móng lưỡi, cơ dưới lưỡi, cơ khẩu cái lưỡi và cơ trâm lưỡi),

T4b:

xoang hàm hoặc da mặt
Khối u xâm lấn khoang cơ nhai, chân bướm, nền sọ, động mạch

cảnh trong.
N: Hạch vùng
Nx:
N0:
N1:
N2

Không đánh giá được hạch vùng.
Không di căn hạch vùng.
Di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính ≤ 3 cm
N2a: 3 cm < di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính ≤ 6 cm
N2b: Di căn nhiều hạch cùng bên đường kính ≤ 6 cm
N2c: Di căn hạch hai bên hoặc hạch đối bên đường kính ≤ 6 cm
N3:
Hạch di căn đường kính > 6 cm
M: Di căn xa
Mx:
Không đánh giá được tình trạng di căn xa.
M0:
Không có di căn xa.
M1:
Có di căn xa.
* Giai đoạn bệnh:
Giai đoạn 0
Giai đoạn I

Tis N0 M0
T1 N0 M0


12

Giai đoạn II
Giai đoạn III
Giai đoạn IV

T2 N0 M0
T3 N0 M0
T1,2,3 N1 M0
IVa: T1,2,3 N2 M0
T4a N0,1,2 M0
IVb: Bất ky T, N3 M0
T4b N bất ky, M0
IVc: Bất ky T, bất ky N, M1

1.3. ĐIỀU TRỊ
1.3.1. Phẫu thuật
Nếu từ thời Hypocrate (460-370 trước công nguyên) đã mô tả rõ những
trường hợp đầu tiên về UT, thì chỉ đến thế kỷ XVI-XVII mới xuất hiện những
quan sát đầu tiên về UTL và cách điều trị. Theo y văn của Baudet, ở thời ky
này các phẫu thuật viên rất e ngại vấn đề giọng nói và sợ chảy máu trong phẫu
thuật và đó là lý do phẫu thuật UTL không được sử dụng trong một thời gian
dài. Ca phẫu thuật cắt lưỡi đầu tiên do UT được thực hiện năm 1664 bởi
Pétrus de Marchetti. Năm 1774, Louis mới đưa ra cơ sở của việc điều trị phẫu
thuật UTL. Năm 1880 Kocher đã hoàn thiện kỹ thuật mổ UTL [2],[3].
1.3.1.1. Đối với u nguyên phát
- T1: Cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1 cm, nên làm sinh thiết
tức thì diện cắt..
- T2, T3: Phẫu thuật cắt lưỡi bán phần đảm bảo diện cắt âm tính, kết hợp
tạo hình nếu cần thiết.


13

- T4: Tuy theo tình trạng bệnh nhân có thể PT rộng rãi: Cắt nửa lưỡi, cắt
nửa sàn miệng, cắt xương hàm dưới có hoặc không kết hợp với tạo hình bằng
vạt da cơ có cuống mạch hoặc vạt tự do nối mạch vi phẫu.
- Hiện nay, đối với giai đoạn T3,T4 thì điều trị hóa chất trước phẫu thuật
nhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó đánh giá lại để quyết định phẫu
thuật [2],[3],[50].
1.3.1.2. Đối với hạch vùng
Hạch vùng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng trong ung
thư lưỡi, nên việc chỉ định vét hạch cổ và lựa chọn phương pháp vét hạch phù
hợp là rất cần thiết [51].
* Các phương pháp vét hạch
- Vét hạch triệt căn: Bao gồm vét tất cả các nhóm hạch, cắt cơ ức đòn
chũm, cơ nhị thân, tĩnh mạch cảnh trong, thần kinh gai, tuyến dưới hàm.
Ngược lại, bảo vệ các thành phần khác như động mạch cảnh, dây thần
kinh phế vị, thần kinh giao cảm cổ, thần kinh hoành, thần kinh dưới lưỡi và
nhánh thần kinh cằm mặt.
- Vét hạch chức năng: Giữ lại một hoặc nhiều cấu trúc mà trong vét hạch
triệt căn phá huỷ, đồng thời vẫn lấy được các vùng hạch. Hạn chế một cách
tối đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, cơ ức đòn chũm, dây thần kinh IX
- Vét hạch chọn lọc: Chỉ quan tâm đến việc vét một hoặc vài nhóm hạch
có tỉ lệ di căn cao [52],[53].
* Chỉ định:
- Đối với hạch không sờ thấy trên lâm sàng: Chỉ cần vét hạch chọn lọc
nhóm I, II, III cùng bên là đủ.
- Đối với hạch sờ thấy trên lâm sàng:
+ Kích thước hạch ≤ 3 cm thì vét hạch cổ chức năng.


14

+ Kích thước hạch > 3 cm thì vét hạch cổ triệt căn vì người ta thấy rằng
trong trường hợp này khoảng 80% hạch đã bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏ
hạch ở tĩnh mạch cảnh trong hoặc thần kinh nhóm gai là nguy hiểm.
+ Hạch cố định, dính nhiều vào mô xung quanh không có khả năng PT
thì hoá trị hoặc xạ trị trước sau đó xét khả năng PT [54],[55],[56].
1.3.1.3. Phẫu thuật tái tạo
Phẫu thuật tái tạo đóng vai trò quan trọng trong sự hồi phục sau phẫu
thuật. Sự phát triển của nhiều phương pháp tái tạo mới ngay cả sau khi cắt bỏ
rộng ung thư đầu-cổ (dùng vạt cơ ngực lớn và vạt da vùng cổ) đã cho phép cắt
rộng hơn bờ xung quanh ung thư và gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi.
Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UTL với mục đích
điều trị triệt căn cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết mô ung thư đôi khi sẽ ảnh
hưởng đến chất lượng sống của người bệnh như ảnh hưởng đến thẩm mỹ,
chức năng nhai, nuốt, nói… của bệnh nhân[2],[7].
1.3.1.4. Biến chứng của phẫu thuật
* Với u nguyên phát: Các biến chứng có thể gặp là chảy máu, phù nề
đường thở.
* Biến chứng và di chứng do vét hạch có thể gặp: Chảy máu, phù nề
thanh quản dẫn đến khó thở hay tràn khí dưới da, phù bạch mạch, tràn khí
màng phổi hoặc yếu mỏm vai, không thể giơ tay lên được do việc cắt bỏ dây
thần kinh vai và nhánh nối của nó với đám rối cổ; đôi khi là đau vùng cổ tồn
tại dai dẳng [2],[3],[7],[34].
1.3.2. Xạ trị
Mục đích:
- Điều trị triệt căn: Thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn
khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm còn có thể chữa khỏi được. Xạ trị
triệt căn các ung thư đầu cổ có thể là xạ trị đơn thuần hoặc kết hợp thêm với
hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật [4],[5],[7].


15

- Điều trị tạm thời: Với những ung thư đầu cổ ở giai đoạn quá muộn,
không còn khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có ý nghĩa xã hội và nhân
văn lớn.
Kỹ thuật và chỉ định xạ trị
- Xạ trị áp sát: Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các
nguồn phát xạ tới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh. Thường
chỉ định điều trị kết hợp xạ ngoài với xạ áp sát trong các trường hợp nhằm
điều trị triệt để hoặc các trường hợp mô bệnh học thuộc loại kém nhạy cảm
với xạ trị hoặc những trường hợp bệnh còn sót lại hoặc tái phát sau điều trị.
Nguồn phóng xạ thường đặt hoặc cắm vào các mô UT, các dạng hay dùng như
kim Radium 226, sợi Iridium 192.
- Xạ từ ngoài vào (máy Cobalt 60, máy quang tuyến X, máy gia tốc):
Đây là phương pháp đặt nguồn phóng xạ cách cơ thể một khoảng cách nhất
định. Các kỹ thuật xạ trị kinh điển như 2D, 3D-CRT tuy mang lại hiệu quả
điều trị cho bệnh nhân ung thư khoang miệng nhưng cũng gây ra nhiều biến
chứng nặng nề cho bệnh nhân như: Khô miệng, khàn tiếng, hoại tử xương
hàm. Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các kỹ thuật xạ
trị cũng đã có nhiều bước tiến vượt bậc. Từ xạ trị 2D với liều xạ 60 - 66Gy
cho kết quả kiểm soát u tại chỗ tại vùng thấp < 50% cho đến nay nhiều kỹ
thuật xạ trị hiện đại đã ra đời như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị định vị
thân (SBRT), xạ trị điều biến liều theo thể tích hình cung (VMAT), xạ trị dưới
sự hướng dẫn của hình ảnh (IGRT) và xạ trị 4D đã đem lại các kết quả cao
cho kiểm soát tại chỗ và ít độc tính với các cơ quan lân cận.
Chỉ định xạ trị:
- Xạ trị đơn thuần: Được áp dụng trong các trường hợp UTL giai đoạn III,
IV không còn chỉ định phẫu thuật, thể trạng bệnh nhân không cho phép điều trị
hoá xạ đồng thời. Mục đích của xạ trị là phân bố một liều xạ để điều trị triệt căn


16

khối u và hạch, không gây ra các chứng biến nặng cho người bệnh. Liều xạ tại
u là 70 Gy, liều xạ dự phòng hạch cổ nếu hạch không sờ thấy trên lâm sàng là
50 Gy. Khi hạch sờ thấy trên lâm sàng thì xạ trị dự phòng toàn cổ 50 Gy, nâng
liều tại vùng hạch sờ thấy trên lâm sàng đến 60 -70 Gy [2],[5],[57].
- Xạ trị bổ trợ sau mổ:
+ Chỉ định: Đối với UTL giai đoạn sớm, phẫu thuật triệt căn đóng vai trò
quan trọng nhất, chỉ định xạ trị bổ trợ phụ thuộc vào đánh giá các yếu tố nguy
cơ tái phát tại chỗ, tại vùng sau phẫu thuật. Các yếu tố đó bao gồm diện cắt
dương tính, di căn hạch, độ sâu xâm nhập >5mm, độ mô học cao, xâm lấn
mạch bạch huyết, thần kinh. Thời gian xạ trị bổ trợ thường sau phẫu thuật
trong vòng 6 tuần.

+ Kỹ thuật:
Tại u: Khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung bình 50 Gy; khi phẫu
thuật tiếp cận liều xạ trung bình 70 Gy. Phân liều 9 - 10 Gy tuần, 1,8 - 2 Gy
ngày, 5 ngày/ tuần. Tại hạch: Xạ trị toàn hạch cổ 45-55Gy, nếu hạch đã phá vỡ
vỏ thì nâng liều từ 10-15Gy trên vùng hạch đã phá vỡ vỏ [5],[57],[58].
- Hoá xạ trị bổ trợ sau mổ:
+ Chỉ định: Tổn thương hạch phá vỡ vỏ, diện cắt dương tính kèm theo
các yếu tố di căn hạch, xâm lấn mạch máu và thần kinh là những trường hợp
cần xem xét điều trị hóa xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật.
+ Phác đồ điều trị: Đối với các bệnh nhân UTL có chỉ định, hóa xạ trị
đồng thời với phác đồ hóa chất cisplatin, liều lượng 100mg/m 2 da và bệnh
nhân được truyền hóa chất tĩnh mạch vào các ngày 1, 22, 43 của xạ trị.


17

+ Bằng chứng: Có ít nhất hai thử nghiệm lâm sàng với cỡ mẫu lớn đã
chứng minh lợi ích cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ hoặc không bệnh
của sự kết hợp hóa chất phác đồ có platinium và xạ trị so với xạ trị đơn thuần.
Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy sau
phẫu thuật có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ
họng. Nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh
mạch ngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng được xạ trị cùng một liều
(66 Gy, 2 Gy/ngày). Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệ
sống trên 5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộ
cao hơn (53% so với 23%). Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn độ 3 và
độ 4 trên niêm mạc cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%) [59].
Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy sau phẫu
thuật có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng:
Nhóm can thiệp được xạ trị liều 60 - 66 Gy trong 30 - 33 lần tia, kết hợp
cisplatin ngày 1, 22, 43 của xạ trị so với nhóm chứng chỉ xạ trị đơn thuần cùng
liều. Tại thời điểm theo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm
không bệnh cao hơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so
với 30%). Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa
thống kê và tác dụng phụ độ 3 và độ 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp [60].
Tác dụng không mong muốn
Xạ trị đóng vai trò điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trong điều trị bệnh UTL,
tuy nhiên nó cũng gây ra một số tác dụng phụ như khô miệng, viêm miệng,
xạm da, cháy da, loét da, khít hàm…[5],[7].
1.3.3. Hoá chất
- Có thể dùng đường toàn thân hoặc đường động mạch lưỡi (hiện nay ít
dùng), sử dụng đa hoá chất cho kết quả đáp ứng tốt hơn đơn hoá chất.
- Chỉ định:


18

+ Hoá chất bổ trợ trước: Năm 1996 các nhà ung thư học ở Mỹ là những
người đầu tiên tiến hành và ủng hộ trường phái hoá chất trước phẫu thuật cho ung
thư đầu mặt cổ giai đoạn III, IV nhằm mục đích tăng tỷ lệ sống thêm, hạ thấp giai
đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật triệt căn hoặc bảo tồn cơ quan và giảm
nguy cơ di căn xa. Điều trị hoá chất tân bổ trợ là điều trị hoá chất trước phẫu
thuật hoặc xạ trị nhằm mục đích thu nhỏ tổn thương để phẫu thuật và xạ trị
thuận lợi hơn. Hoá chất bổ trợ trước đem lại tỷ lệ đáp ứng tại chỗ cao (7585%), nâng cao khả năng dung nạp thuốc cho người bệnh, giảm tỷ lệ kháng
thuốc và ngăn ngừa di căn xa xuất hiện sớm. Hoá trị liệu trước phẫu thuật
thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ giai đoạn muộn. Việc áp dụng phương
pháp này trong bảo tồn cơ quan vẫn đang được nghiên cứu [11],[12].
+ Hoá chất kết hợp với xạ trị trong hoá xạ bổ trợ sau mổ [59].
+ Hoá chất triệu chứng: Thường chỉ định điều trị cho giai đoạn tái phát,
di căn [61],[62],[63],[64].
- Tác dụng không mong muốn: Hoá chất có tác dụng làm giảm thể tích
khối u, ngăn chặn sự phát triển của khối u nhưng cũng gây độc với các tế bào
bình thường của cơ thể, đặc biệt là những tế bào có tốc độ phân chia nhanh
như tế bào niêm mạc đường tiêu hoá, tóc, hồng cầu, bạch cầu, gây ra các triệu
chứng buồn nôn, nôn, tiêu chảy [9],[11].
- Một số phác đồ hoá chất dùng trong điều trị UT đầu mặt cổ:
Phác đồ PFL: Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 1.
5-FU 800mg/m2/ngày, TM, ngày 1.
Leucovorin 50mg/m2/ngày, uống 6 giờ/lần, ngày 1-5, chu ky 21 ngày.
Phác đồ Docetaxel: Docetaxel 100mg/m2, TM, 1 giờ, ngày 1, chu ky 21 ngày.
Phác đồ Paclitaxel: Paclitaxel 250mg/m2, TM, ngày 1, chu ky 21 ngày.
Phác đồ CF: Cisplatin 100 mg/ m2, TM, ngày 1.
5-fluorouacil 1000 mg/m2, TM, ngày 2-5, chu ky 28 ngày.


19

Phác đồ TCF: Docetaxel 75mg/m2 hoặc Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1.
Cisplatin 75 mg/ m2, TM, ngày 2.
5-fluorouacil 750 mg/m2, TM, ngày 3-6, chu ky 28 ngày.
Phác đồ Paclitaxel + Cisplatin:
Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1.
Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 2, chu ky 21 ngày.
1.3.4. Điều trị đích
Các phương thức thông thường hiện nay (phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu)
không chọn lọc và có thể gây tổn thương mô bình thường. Đặc biệt, hóa trị
liệu có liên quan đến độc tính hệ thống thường làm giảm sự tuân thủ và giảm
tính kịp thời của liệu pháp. Trong nỗ lực để cải thiện kết quả điều trị ung thư
biểu mô vảy đầu cổ, hầu hết các nghiên cứu trong lĩnh vực này hiện đang tập
trung vào sinh học phân tử của ung thư biểu mô vảy đầu cổ nhằm mục đích
chọn lọc các con đường tham gia vào quá trình sinh ung thư. Với sự hiểu biết
ngày càng nhiều về cơ chế phân tử và các con đường cơ bản trong quá trình
sinh bệnh của ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ, những con đường này
có thể được thay đổi và các cách tiếp cận hợp lý trong điều trị ung thư ở mức
độ phân tử đã được tạo ra. Một số phương pháp mới phụ thuộc vào sinh học
khối u và nhằm mục đích cụ thể để ức chế sự phát triển của khối u và di căn
bằng cách nhắm mục tiêu môi trường vi thể khối u hoặc mạch máu (để các tế
bào bình thường không bị ảnh hưởng) hoặc tập trung vào các đường dẫn
truyền protein hoặc tín hiệu cụ thể [65].
Một số thuốc đã được FDA chấp thuận sử dụng trong điều trị ung thư
biểu mô vảy vùng đầu mặt cổ giai đoạn muộn nói chung và ung thư lưỡi nói
riêng như cetuximab, panitumumab, nivolumab… [66],[67],[68].
Cetuximab: Là kháng thể chống lại lĩnh vực liên kết ligand ngoại bào
của EGFR. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phần trong


20

đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến việc kiểm soát sự sinh tồn tế bào, sự
tiến triển chu trình tế bào, sự sinh mạch, sự di cư & sự xâm lấn hoặc di căn tế
bào. Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm IgG1, có tác dụng đặc hiệu
kháng EGFR. FDA đã cho phép Cetuximab điều trị ung thư biểu mổ vảy vùng
đầu cổ trong đó có ung thư lưỡi ở giai đoạn xâm lấn rộng tại chỗ hoặc bệnh
tái phát di căn. Erbitux được dùng 1 lần mỗi tuần, với liều đầu tiên là 400 mg
Erbitux/m2 bề mặt cơ thể. Tất cả những liều truyền hàng tuần tiếp theo là 250
mg/m2 bề mặt cơ thể với thời gian truyền được khuyến cáo là 60 phút [66].
1.4. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ
VẢY VÙNG ĐẦU CỔ
Quá trình sinh ung thư bao gồm một loạt những thay đổi về gen là cho
tế bào u tiếp nhận khả năng tăng sinh chọn lọc. Những thay đổi này dẫn đến
rối loạn mạng lưới trao đổi tín hiệu giữa các tế bào với nhau, khiến hoạt động
của các tế bào này thay đổi sâu sắc về nhiều mặt như khả năng tăng sinh, khả
năng biệt hóa hay chết theo chương trình. Những tác nhân gây ra các rối loạn
này được gọi chung là các oncogen.
1.4.1. Gen p53
Gen p53 là một gen áp chế ung thư, nằm ở cánh tay ngắn nhiễm sắc thể
số 17 (ký hiệu u 17p13), có trách nhiệm tổng hợp một protein thuộc nhân có
trong lượng phân tử 53kd. Protein này đảm nhiệm nhiều chức năng, trong đó
quan trọng nhất là chức năng chặn quá trình phân bào lại, thúc đẩy tế bào chết
theo chương trình và biệt hóa tế bào. Gen p53 được coi là có vai trò điều hoà
gen phân chia tế bào, kiểm tra sự phân chia tế bào và tham gia mở đầu hiện
tượng appotosis. Khi AND của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế
bào không phân chia để có thời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi không sửa
chữa được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Tuy nhiên, những tế bào
ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình.


21

Người ta cho rằng có thể gen p53 đã bị “biến đổi” không kiểm tra được sự
phân chia tế bào một cách bình thường. Các nghiên cứu về gen đều cho rằng
sự đột biến gen p53 là nguyên nhân của ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ
(typ ung thư chiếm tới 80-90% các ung thư vùng đầu cổ) [69] . Người ta cũng
nhận thấy có tới >50% các ung thư nói chung có bộc lộ dấu ấn này [70]. Mặc
dù vậy, sự xác định đột biến của gen này không dễ dàng, vì thế trong thực tế,
người ta phát hiện protein của gen này đơn giản hơn (phát hiện gián tiếp sự
hiện diện của gen đột biến bằng sản phẩm đột biến do nó chịu trách nhiệm
tổng hợp ra). Khi gen này đột biến thì một protein p53 bất thường được gen
này mã hoá tổng hợp. Protein p53 bất thường này có thời gian bán huỷ dài
hơn protein p53 bình thường, nó được tích luỹ ở trong nhân tế bào với số
lượng đủ lớn để có thể phát hiện bằng kỹ thuật hoá mô miễn dịch. Đồng thời
khi protein p53 bất thường có hàm lượng cao trong tế bào thì cũng xuất hiện
kháng thể chống lại nó và người ta có thể phát hiện bằng huyết thanh kháng
protein p53. Thậm chí kháng thể p53 xuất hiện sớm hơn khi nồng độ CEA còn
ở ngưỡng bình thường và khi các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chưa phát
hiện được khối u, do vậy đây còn được coi là phương pháp phát hiện sớm ung
thư vì sự thay đổi p53 diễn ra ở >50% số ung thư ở người [71].
1.4.2. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
Ngày nay đã có hàng chục oncogen được tìm thấy bao gồm các yếu tố
tăng trưởng, các thụ thể của yếu tố tăng trưởng, các tín hiệu dẫn truyền, các
yếu tố sao chép và các yếu tố điều hòa chết theo chương trình. Thụ thể yếu tố
phát triển biểu bì (EGFR: Epithelial growth factor receptor) hay HER-1, cErbB-1 là thụ thể tyrosine kinase nằm trên bề mặt tế bào, một protein xuyên
màng có trọng lượng phân tử 170 kDa, được kích hoạt khi gắn kết với các
ligand đặc hiệu như yếu tố tăng trưởng (EGF) hay yếu tố chuyển dạng tăng


22

trưởng anpha (TGF) [72]. EGFR có thể bắt cặp với các thành viên khác trong
gia đình Her (bắt cặp khác loại) hoặc bắt cặp với chính nó (bắt cặp cùng loại).
Sau khi bắt cặp, miền nội bào sẽ được phosphoryl hóa, kích hoạt hàng loạt
dòng thác tín hiệu nội bào thông qua hai con đường tín hiệu chính PLC/PKC
và RAS/RAF/MEK/ERK. EGFR còn được gọi là Her-1 hay yếu tố tăng
trưởng biểu bì thuộc nhóm các thụ thể của yếu tố tăng trưởng. Sự liên quan
giữa EGFR và ung thư là cơ sở sinh học cho liệu pháp điều trị đích (targeted
therapy, đối với một số ung thư, trong đó có ung thư vùng đầu cổ, liệu pháp
trúng đích làm giảm tỷ lệ tái phát, tử vong và ngày càng có nhiều thuốc điều trị
trúng đích được đưa vào sử dụng trên lâm sàng). Sự hoạt hóa EGFR cho thấy có
gia tăng các tiến trình tăng trưởng và diễn tiến của u, bao gồm thúc đẩy sự tăng
sinh tế bào u, tăng sinh mạch, tăng xâm lấn và di căn đồng thời làm tế bào u trở
nên bất tử. Sự biểu hiện của EGFR có liên quan đến diễn tiến nhanh của bệnh,
tiên lượng xấu, ít đáp ứng điều trị và kháng lại hóa trị quy ước [73].


23

Gia đình Her:
Vị trí
nhiễm săc thể

Thụ thể
màng tế bào

Trọng lượng phân
tử

HER1

7p12

HER1

170-kDa

HER2

17q21

HER2

185 kDa

HER3

12q13

HER3

160/180kDa

HER4

2q33.3–34

HER4

180 KDa

Gen

Cấu tạo EGFR (Her-1)

Tác động của Her sau bắt cặp.

Các cặp Her

Đích điều trị của EGFR cho
ung thư biểu mô vảy đầu cô.

Những nghiên cứu trước đây cho thấy nhiều bệnh nhân ung thư biểu mô
tế bào không nhỏ của phổi có đáp ứng với các chất ức chế EGFR gefitinib và
erlotinib ở khối u đột biến EGFR. Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng


24

đột biến trong các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR/Her-1) xảy ra
trong khoảng > 40% bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ
[74]. Điều này có thể cho thấy bệnh nhân bị ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ
có u bộc lộ đột biến EGFR có thể hưởng lợi từ việc điều trị bằng gefitinib
hoặc erlotinib như những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào không nhỏ ở
phổi. Một số nghiên cứu khác lại cho thấy sự bộc lộ quá mức của EGFR trong
các ung thư biểu mô vảy của vùng đầu cổ liên quan đến tiên lượng xấu của
bệnh [75]. Nhóm các tác giả Carlynn Willmore-Payne, Joseph A Holden and
Lester J Layfield (2006) đã xác định sự biểu hiện của EGFR trong series
nghiên cứu của mình bằng kỹ thuật HMMD, kết quả cho thấy trong 24 trường
hợp nghiên cứu có 2 trường hợp âm tính (8%), có 8 trường hợp (33%) dương
tính (++) và 13 trường hợp (54%) dương tính (+++) [76]. Trong một nghiên
cứu khác của Miyaguchi M, Takeuchi T, Morimoto K, Kubo T (1998), cho
thấy rằng biểu hiện gia tăng của EGFR có liên quan với tỉ lệ tái phát cao hơn
ở những ung thư biểu mô vảy đầu cổ được xạ trị. Khi so sánh, các tác giả thấy
rằng 9 bệnh nhân không tái phát khi tìm sự bộc lộ của EGFR bằng HMMD
chỉ thấy âm tính hoặc dương tính nhẹ (+), còn những bệnh nhân có tái phát
đều cho kết quả nhuộm EGFR dương tính (++) trở lên. Sự khác biệt này là có
ý nghĩa thống kê (kiểm tra xác suất chính xác của Fisher, P <0,05) [77]. Do
vậy, các tác giả cho rằng mức độ bộc lộ của EGFR có thể phản ánh khả năng
đáp ứng điều trị xạ trị hoặc khả năng tái phát bệnh.
- Her2: Là gen tiền sinh ung thư, tính trội, nằm trên cánh tray dài NST 17,
tại vị trí 21, ký hiệu 17q21. Chức năng là điều hòa phát triển biểu mô. Sản
phẩm của gen her2 là thụ thể her2, một glycoprotein màng tế bào có trọng
lượng 185kd, ký hiệu p185her2, có 1255 amino acid [78]. Các thụ thể Her tồn tại
ở dạng đơn phân tử trên màng tế bào. Sự hoạt hóa thụ thể Her phụ thuộc vào sự
hiện diện của các chất truyền tin đặc hiệu và chính các thành viên trong gia


25

đình Her. Sau khi gắn kết với chất truyền tin, bốn thụ thể Her khác nhau có thể
bắt cặp với nhau tạo thành các cặp đồng loại (Her1-Her1; Her2- Her 2...) hoặc
dị loại (Her 1- Her2; Her 2- Her3) sẽ tạo ra khoảng 10 loại cặp thụ thể khác
nhau và cặp dị loại bền vững hơn cặp đồng loại. Thụ thể Her1 gắn với một số
chất truyền tin như yếu tố phát triển chuyển dạng α, amphiregulin (AR),
betacellulin (β cel) và epiregulin. Thụ thể Her2 cho đến nay vẫn chưa tìm thấy
chất truyền tin đặc hiệu mặc dù Her2 có vai trò đồng thụ thể trong các cặp thụ
thể dị loại và tham gia vào cơ chế truyền tin nội bào khi không có chất truyền
tin. Cường độ đáp ứng phân bào của các cặp thụ thẻ có Her2 mạnh hơn các cặp
thụ thể khác, trong đó cặp Her2-Her3 là mạnh nhất với chỉ số phân bào là
10,5, của cặp Her2- Her1 là 5 và cặp Her3-Her3 không gây đáp ứng phân
bào. Đặc biệt, cặp Her2-Her3 thường chiếm phần lớn trong các u có bộc lộ
quá mức Her2. Thêm vào đó, cơ chế truyền tin nội bào qua Her2-Her3 lại
kéo dài nên hỗ trợ mạnh mẽ cho sự hoạt hóa kinase kích hoạt chuỗi phân
bào. Khi Her2 bộc lộ quá mức trong tế bào ung thư sẽ làm gia tăng cặp dị
loại có Her2 làm tăng khả năng gắn kết giữa các chất truyền tin và thụ thể
gây kích hoạt phân bào mạnh, tăng tần suất truyền tin nội bào, kích hoạt
dòng thác phân bào. Cả hai đặc điểm trên không chỉ là cơ chế sinh u rất quan
trọng mà còn xác định mức độ ác tính của u [79].
Nói tóm lại, xác định mức độ bộc lộ của p53, EGFR (Her-1) và Her-2
hết sức có ý nghĩa để đánh giá độ ác tính của u, xác định tiên lượng bệnh (đây
là các yếu tố tiên lượng độc lập), khả năng tái phát và di căn xa. Việc xác định
sự bộc lộ p53 EGFR (Her-1) và Her-2 này hoàn toàn có thể dựa trên kỹ thuật
hóa mô miễn dịch ở các mảnh mô sinh thiết vùng u. Việc xác định sự bộc lộ,
mức độ bộc lộ của EGFR (Her-1) và Her-2 còn cho biết khả năng đáp ứng
điều trị quy ước và gợi ý xem họ có thể được điều trị đích hay không?(để


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×