Tải bản đầy đủ

Kết quả phẫu thuật nội soi điều trị u Neuroblastoma tuyến thượng thận ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương (Luận văn thạc sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ÐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ÐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ÐẠI HỌC Y - DƯỢC

ĐINH THỊ THÚY NGÂN

KẾT QUẢ PHẪU THUẬT NỘI SOI ĐIỀU TRỊ
U NEUROBLASTOMA TUYẾN THƯỢNG THẬN
Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Ngoại khoa
Mã số: NT 62 72 07 50

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. PHẠM DUY HIỀN
2. TS. VŨ THỊ HỒNG ANH

THÁI NGUYÊN – 2019
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN


http://lrc.tnu.edu.vn


i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đinh Thị Thúy Ngân, học viên lớp Bác sĩ nội trú bệnh viện, khóa 10
Trường Đại học Y Dược – Đại Học Thái Nguyên, chuyên ngành ngoại khoa. Tôi xin
cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp viết dưới sự hướng dẫn của Thầy
hướng dẫn khoa học Ts. Phạm Duy Hiền (Bệnh viện Nhi Trung ương) và Ts Vũ Thị
Hồng Anh (Bộ môn Ngoại – Trường Đại học Y Dược – Đại Học Thái Nguyên).
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công
bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của nơi nghiên cứu.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm trước pháp luật về những cam đoan này.

Thái Nguyên, Ngày

Năm 2019

Tháng
Học viên

Đinh Thị Thúy Ngân

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


ii

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú bệnh
viện Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng tới quý
Thầy, Cô trong:
Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên,


Bộ môn Ngoại – Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy Phạm Duy Hiền – Phó Giám đốc,
Trưởng khoa Ngoại tổng hợp Bệnh viện Nhi Trung Ương, Cô Vũ Thị Hồng Anh –
Phó Giám đốc Bệnh viện Trường Đại học Y khoa, Phó trưởng Bộ môn Ngoại Trường
Đại học Y dược Thái Nguyên là Thầy, Cô hướng dẫn khoa học cho đề tài của tôi.
Trong thời gian qua Thầy, Cô đã bỏ nhiều thời gian, công sức trực tiếp hướng dẫn và
góp ý cho tôi trong quá trình hoàn thiện Đề tài và hoàn thành Luận văn tốt nghiệp.
Đó không chỉ là những ý kiến chuyên môn quý báu mà còn là tinh thần nghiên cứu
khoa học nghiêm túc, tận tụy.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Giáo sư, Tiến sĩ là thành viên trong Hội đồng đánh
giá đề cương và Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã dành nhiều thời gian quý báu để
kiểm tra, góp ý, giúp tôi chỉnh sửa những thiếu sót trong luận văn của mình.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các Bác sĩ, Điều dưỡng tại Bệnh viện Trường
đại học Y khoa Thái Nguyên, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện Nhi
Trung ương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. Cảm ơn gia đình và
các bệnh nhi đã đồng ý và hợp tác với tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè đã luôn động
viên, giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong suốt 3 năm qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Thái Nguyên, Ngày

Tháng

Năm 2019

Học viên

Đinh Thị Thúy Ngân
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CT

: Computed Tomography: Chụp cắt lớp vi tính

DI

: DNA index – Chỉ số DNA

HVA

: Acid homovanillic

INPC

: International Neuroblastoma Pathology Committee
: Hiệp hội u NBTK quốc tế

INRG

: International Neuroblastoma Rick Group Task Force
: Hiệp hội u nguyên bào thần kinh quốc tế theo nhóm nguy cơ

LDH

: Lactate dehydrogenase

LTS

: Life Threatening Symptoms
: Các dấu hiệu đe dọa chức năng sống.

MHB

: Mô bệnh học

MRI

: Magnetic Resonance Imaging: Chụp cộng hưởng từ

NBTK

: Nguyên bào thần kinh - Neuroblastoma

QPM

: Qua phúc mạc

SPM

: Sau phúc mạc

TK

: Thần kinh

VIP

: Vasoactive intestinal polypeptid

VMA

: Acid vanillylmandelic

INSS

: International Neuroblastoma Staging Systerm

INRGSS

: International Neuroblastoma Risk Group Staging Systerm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


iv

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................
LỜI CẢM ƠN ..................................................................................................
MỤC LỤC .......................................................................................................
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ...................................................................................
DANH MỤC HÌNH ẢNH ................................................................................
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 3
1.1. Giải phẫu và mô học tuyến thượng thận .................................................. 3
1.2. Dịch tễ học u neuroblastoma tuyến thượng thận ...................................... 7
1.3. Mô học và các yếu tố tiên lượng u neuroblastoma tuyến thượng thận ...... 8
1.4. Triệu chứng của u neuroblastoma tuyến thượng thận............................. 11
1.5. Chẩn đoán u neuroblastoma tuyến thượng thận ..................................... 18
1.6. Điều trị u neuroblastoma tuyến thượng thận .......................................... 19
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 28
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 28
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .......................................................... 28
2.3 Phương pháp nghiên cứu ........................................................................ 28
2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu ......................................................................... 29
2.5. Phương pháo thu thập và xử lý số liệu ................................................... 36
2.6. Kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu ........................................................ 36
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 40
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 41
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ............................................................................ 56
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ............................................... 56
4.2. Kết quả phẫu thuật nội soi điều trị u neuroblastoma tuyến thượng thận ở
trẻ em ........................................................................................................... 64
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


v

KẾT LUẬN.................................................................................................. 72
KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................... 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................
PHỤ LỤC ...................................................................................................

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại u neuroblastoma theo INPC (1999) ................................. 8
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn theo INRGSS................................................. 10
Bảng 1.3. Phân loại u neuroblastoma theo nhóm nguy cơ của INSS ............. 11
Bảng 1.4. Phân loại yếu tố nguy cơ rất thấp và thấp theo INRGSS hướng điều
trị theo nhóm YTNC .................................................................................... 19
Bảng 1.5. Phân loại yếu tố nguy cơ trung bình theo INRGSS hướng điều trị
theo nhóm YTNC ......................................................................................... 20
Bảng 2.1. Giá trị bình thường của huyết sắc tố theo tuổi .............................. 31
Bảng 3.1. Phân bố u nguyên bào thần kinh tuyến thượng thận theo tuổi và giới .. 41
Bảng 3.2. Bảng lý do vào viện...................................................................... 42
Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng bệnh nhi u nguyên bào thần kinh tuyến thượng
thận lúc vào viện. ......................................................................................... 42
Bảng 3.4. triệu chứng toàn thân của bệnh nhi u nguyên bào thần kinh tuyến
thượng thận .................................................................................................. 43
Bảng 3.5. Kết quả xét nghiệm trước mổ ....................................................... 43
Bảng 3.6. Kết quả xét nghiệm tăng VMA niệu 24h, HVA niệu 24h theo nhóm
tuổi ............................................................................................................... 44
Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm thiếu máu theo nhóm tuổi ............................. 45
Bảng 3.8. Đặc điểm vị trí, số lượng kích thước u trên siêu âm và cắt lớp vi tính
..................................................................................................................... 45
Bảng 3.9. Đặc điểm kích thước của u trên siêu âm và cắt lớp vi tính ............ 46
Bảng 3.10. Đặc điểm khác của u trên siêu âm và cắt lớp vi tính ................... 46
Bảng 3.11. Khả năng phát hiện u neuroblastoma tuyến thượng thận của siêu âm
và cắt lớp vi tính ........................................................................................... 46
Bảng 3.12. Kết quả giải phẫu bệnh ............................................................... 47
Bảng 3.13. Phương pháp phẫu thuật ............................................................. 49
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


vii

Bảng 3.14. Kết quả và tai biến trong mổ theo phương pháp phẫu thuật ........ 49
Bảng 3.15. Kết quả đặt dẫn lưu sau mổ theo phương pháp phẫu thuật .......... 50
Bảng 3.16: Thời gian phẫu thuật................................................................... 50
Bảng 3.17. Biến chứng sau phẫu thuật.......................................................... 51
Bảng 3.18. Thời gian phục hồi lưu thông tiêu hóa sau mổ ............................ 51
Bảng 3.19. Thời gian nằm điều trị hậu phẫu ................................................. 52
Bảng 3.20. Thời gian theo dõi sau phẫu thuật ............................................... 52
Bảng 3.21. Kết quả triệu chứng cơ năng khi khám lại .................................. 53
Bảng 3.22. Kết quả cận lâm sàng khi khám lại ............................................. 53
Bảng 3.23. Tóm tắt kết qủa điều trị của 38 bệnh nhi ..................................... 53
Bảng 3.24. Kết quả về sự hài lòng vết mổ .................................................... 54
Bảng 3.25. Kết quả phẫu thuật nội soi điều trị neuroblastoma tuyến thượng thận
theo tuổi, giới và vị trí u trên cắt lớp vi tính.................................................. 54
Bảng 3.26. Kết quả phẫu thuật nội soi điều trị neuroblastoma tuyến thượng thận
theo kích thước u, thời gian cho ăn đường miệng và thời gian nằm viện ....... 55
Bảng 3.27. Kết quả phẫu thuật nội soi điều trị neuroblastoma tuyến thượng thận
theo các chỉ tiêu phẫu thuật. ......................................................................... 55
Bảng 4.1: So sánh kết quả các triệu chứng lâm sàng và toàn thân của các nghiên
cứu trong và ngoài nước ............................................................................... 58
Bảng 4.2: Bảng so sánh lượng máu mất và tỷ lệ truyền máu trong các nghiên
cứu trong và ngoài nước ............................................................................... 67

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố giai đoạn INRGSS u neuroblastoma tuyến thượng thận . 47
Biểu đồ 3.2. Phần tầng yếu tố nguy cơ theo INRGSS ................................... 48
Biều đồ 3.3. Cách tiếp cận trong phẫu thuật nội soi u neuroblastoma tuyến
thượng thận .................................................................................................. 48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


ix

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Tuyến thượng thận ......................................................................... 3
Hình 1.2. Liên quan giải phẫu của tuyến thượng thận .................................... 4
Hình 1.3. Phân bố động mạch và tĩnh mạch của tuyến thượng thận phải ........ 6
Hình 1.4. Phân bố của động mạch và tĩnh mạch tuyến thượng thận trái ......... 6
Hình 1.5. Cấu trúc và mô học tuyến thượng thận ........................................... 6
Hình 1.6. Sơ đồ chuyển hóa Catecholamin .................................................. 13
Hình 1.7. Hình ảnh siêu âm ổ bụng của bệnh nhi mắc u neuroblastoma tuyến
thượng thận phải (mũi tên) .......................................................................... 15
Hình 1.8. Hình ảnh cắt lớp vi tính bệnh nhi mắc u neuroblastoma tuyến
thượng thận trái ............................................................................................ 16
Hình 1.9. Sơ đồ mối liên hệ giữa khối u neuroblastoma tuyến thượng thận .. 17
Hình 1.10. Hình ảnh chụp cộng hưởng từ khối u neuroblastoma xâm lấn ống
sống.............................................................................................................. 17
Hình 1.11. Hình ảnh chụp MIBG SPECT và cắt lớp vi tính của bệnh nhi nam
12 tuổi mắc u neuroblastoma tuyến thượng thận phải ................................... 18
Hình 1.12. Tư thế bệnh nhi phẫu thuật nội soi điều trị u neuroblastoma tuyến
thượng thận bên phải (A) và bên trái (B) đường trong phúc mạc .................. 22
Hình 1.13. Hình ảnh trong (A) và sau (B) phẫu thuật nội soi qua phúc mạc có
hỗ trợ của robot điều trị U neuroblastoma tuyến thượng thận trái ................. 24
Hình 2.1. Tư thế bệnh nhân trong phẫu thuật nội soi đường qua phúc mạc điều
trị u neuroblastoma tuyến thượng thận bên trái............................................. 37
Hình 2.2. Hình ảnh mô phỏng và thực tế của phẫu thuật nội soi qua phúc mạc
điều trị u neuroblastoma tuyến thượng thận trái............................................ 38
Hình 2.3. Hình ảnh trong phẫu thuật nội soi sau phúc mạc điều trị u
neuroblastoma tuyến thượng thận bên trái (A) và bên phải (B) thượng thận . 48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tuyến thượng thận (glandula suprarenalis) là một tuyến nội tiết nằm sâu trong
khoang sau phúc mạc và cực trên thận. Tuyến thượng thận có liên quan chặt chẽ với
thận và các bó mạch máu lớn trong ổ bụng [3]. Tuyến thượng thận tiết ra các hormon
tham gia quá trình chuyển hóa đường, điện giải và catecholamin có tác dụng điều hòa
huyết áp động mạch. U tuyến thượng thận là một trong các nguyên nhân gây tăng tiết
bệnh lý các nội tiết tố [71]. Tùy thuộc vào bản chất của khối u là u vùng tủy hay vùng
vỏ, lành tính hay ác tính mà biểu hiện trên lâm sàng bằng những triệu chứng và hội
chứng khác nhau [58].
U Neuroblastoma hay u nguyên bào thần kinh (NBTK) tuyến thượng thận là u
ác tính thường gặp nhất trong số các u tuyến thượng thận ở trẻ em [4], [14], [20], [43].
U NBTK tuyến thượng thận chiếm 25,5 – 87,1% tổng số u NBTK toàn cơ thể [21],
[22], [63]. U NBTK tuyến thượng thận có nguồn gốc từ tế bào phôi thai của hệ thần
kinh giao cảm, tức là, tế bào gốc của khối u là những tế bào tiền thân đang phát triển,
chưa biệt hóa hoặc biệt hóa chưa hoàn toàn, bắt nguồn từ mô bào thần kinh [1], [60].
Chính vì thế, u NBTK thường xảy ra ở trẻ nhỏ, đây là khối u hay gặp nhất ở trẻ dưới
1 tuổi [60].
Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của u NBTK tuyến thượng thận đa dạng
và không đặc hiệu [1], [8], [10], [58]. U NBTK tuyến thượng thận được biết đến với
sự đa dạng về phương diện biến đổi sinh học, đó là: sự phát triển tự phát (u có khả
năng tự thoái triển); biệt hóa trưởng thành và tiến triển ác tính mạnh [1], [81]. Do
vậy, vấn đề tiên lượng và điều trị u NBTK tuyến thượng thận phụ thuộc vào phân loại
yếu tố nguy cơ dựa trên hệ thống phân loại u NBTK quốc tế theo nhóm nguy cơ
(International Neuroblastoma Risk Group Staging System – INRGSS). Điều trị u
NBTK tuyến thượng thận là sự kết hợp của nhiều phương pháp như phẫu thuật, hóa
trị, xạ trị, điều trị miễn dịch, ghép tế bào gốc. Trong đó, phẫu thuật vẫn là phương
pháp chính điều trị u NBTK tuyến thượng thận [1], [29], [34].
U NBTK tuyến thượng thận được phẫu thuật cắt bỏ và xạ trị tại Bệnh viện Nhi
Boston từ năm 1949. Năm 1995, Holocomb cùng cộng sự lần đầu tiên áp dụng kỹ
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


2

thuật xâm lấn tối thiểu (Mimimally invasible surgery) vào điều trị ung thư nhi
(Glazaka, 2019, pp.5853) [44]. Năm 2001, Hirotoshi Yamamoto đã báo cáo cắt u
NBTK tuyến thượng thận ở trẻ em bằng nội soi thành công (ở 1 bệnh nhi nam 9 tháng
và 1 bệnh nhi nữ 8 tháng) [80]. Những năm sau đó, nhiều nghiên cứu cho thấy phương
pháp này là an toàn, khả thi và hiệu quả đối với trẻ em [19], [31], [37].
Năm 2001, tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Nguyễn Thanh Liêm và cộng sự đã
tiến hành phẫu thuật nội soi (PTNS) cắt u tuyến thượng thận trong đó có u NBTK
tuyến thượng thận với 2 cách tiếp cận là qua phúc mạc (QPM) và sau phúc mạc (SPM)
[13]. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá kết
quả của PTNS điều trị u NBTK tuyến thượng thận ở trẻ em. Do vậy, chúng tôi tiến
hành đề tài “Kết quả phẫu thuật nội soi điều trị u neuroblastoma tuyến thượng thận
ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi mắc u
neuroblastoma tuyến thượng thận tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 1 năm 2015
đến tháng 6 năm 2019.
2. Đánh giá kết quả phẫu thuật nội soi điều trị u neuroblastoma tuyến thượng
thận ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 6 năm
2019.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giải phẫu và mô học tuyến thượng thận
Tuyến thượng thận được Batholemeus Eustachius, một giáo sư người Ý, mô tả
lần đầu tiên một cách rõ ràng năm 1552, gồm 2 tuyến chữ V ngược nằm sát cực trên
thận. Năm 1806, Georges Cuvier phân biệt được hai cấu trúc mô tạo nên tuyến thượng
thận. Từ đó, thuật ngữ vỏ thượng thận và tủy thượng thận ra đời. Tuy nhiên, đến năm
1845, thuật ngữ này được sử dụng lần đầu tiên bởi Emile Huschk [71].
1.1.1. Giải phẫu
Vị trí
Tuyến thượng thận (glandula suprarenalis) gồm hai tuyến nhỏ nằm áp lên mặt
trước trong cực trên mỗi thận, được bao quanh bởi mô mỡ quanh thận cùng với thận,
bên trong mạc thận. Song, tuyến thượng thận được ngăn cách với thận bởi một lớp
mỏng mạc thận. Tuyến thượng thận cùng với thận nằm sau phúc mạc [3].
Hình thể ngoài
Tuyến thượng thận có hình gần giống tam giác hay hình dấu phảy, màu vàng
nhạt, dẹt theo chiều trước sau, đầu tuyến ở gần cuống thận, đuôi thì ôm lấy cực trên
của thận. Mỗi tuyến thượng thận có 3 mặt: mặt trước, mặt sau, mặt thận và 2 bờ: bờ
trên, bờ trong [3].

Hình 1.1. Tuyến thượng thận [3]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


4

Kích thước
Tuyến thượng thận cao 3-5 cm, rộng 2 – 3cm và dày 1cm. Tuyến thượng thận
nặng khoảng 5gr, trong đó, tuyến tủy thượng thận chiếm 1/10 tổng trọng lượng tuyến).
Kích thước tuyến thượng thận thay đổi tùy thời kỳ phát triển, khi mới sinh kích thước
tuyến thượng thận bằng 1/3 thận, trong khi tuyến thượng thận của người lớn chỉ bằng
1/30 thận. Sự thay đổi về tỷ lệ này do sự phát triển của thận và sự giảm kích thước
của tuyến thượng thận sau sinh. Đến cuối tháng thứ 2, tuyến thượng thận có trọng
lượng bằng ½ lúc mới sinh. Đến nửa sau năm thứ 2, tuyến thượng thận tăng dần kích
thước [3].
Liên quan giải phẫu của tuyến thượng thận
Tuyến thượng thận phải: hình gần tam giác, nằm sau tĩnh mạch chủ dưới và thùy
phải gan, trước cơ hoành và cực trên thận phải. Mặt trước hơi hướng ra ngoài, có một
diện hẹp đứng thẳng đứng ở trong và nằm sau tĩnh mạch chủ dưới và một diện ngoài
gần tam giác giáp với gan. Mặt sau: rộng, lồi, áp vào cơ hoành. Mặt thận: hẹp, úp lên
cực trên và mặt trước thận phải.

Hình 1.2. Liên quan giải phẫu của tuyến thượng thận [66]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


5

Tuyến thượng thận trái: hình bán nguyệt. Mặt sau giáp với trụ trái cơ hoành,
mặt thận úp vào thận trái. Bờ trong lồi, liên quan với hạch bụng trái, nằm ở trong và
dưới hạch bụng trái. Bờ trên liên quan với động mạch dưới hoành trái [3].
Phân bố động mạch của tuyến thượng thận
Tuyến thượng thận được cấp máu bởi 3 nguồn chính: động mạch thượng thận
trên, động mạch thượng thận giữa và động mạch thượng thận dưới.
- Động mạch thượng thận trên: nguyên ủy là động mạch hoành dưới, gồm
6 – 8 nhánh nhỏ từ ngành sau của động mạch hoành dưới đi thẳng xuống bờ trên
tuyến thượng thận. Một số trường hợp bất thường đọng mạch thượng thận trên có thể
có nguyên ủy từ động mạch chủ bụng hoặc động mạch thận [3].
- Động mạch thượng thận giữa: tách ra từ động mạch chủ bụng, chạy ngang tới
phía trong tuyến rồi chia thành nhiều nhánh tới mặt trước trong của tuyến, tạo vòng
nối với động mạch thượng thận trên và dưới.
- Động mạch thượng thận dưới tách ra từ động mạch thận, đi lên trên ngoài dọc
bờ thận của tuyến và chia nhiều nhánh vào mặt dưới tuyến.
Thường có một vòng mạch quanh thận – thượng thận, tạo nên sự tiếp nối giữa
các nhánh bên của động mạch tuyến thượng thận ở trên với động mạch thận, động
mạch gian sườn, động mạch thắt lưng,… [3], [66].
Phân bố của tĩnh mạch tuyến thượng thận
Các tĩnh mạch của tuyến thượng thận thường nhỏ, tương ứng với các động mạch
đi theo các nhánh động mạch của tuyến. Trong đó, tĩnh mạch thượng thận chính là
tĩnh mạch quan trọng nhất của tuyến thượng thận, còn được gọi là tĩnh mạch trung
tâm. Tĩnh mạch thượng thận chính có đường kính khoảng 5mm, thoát ra từ rốn tuyến,
nó thu nhận hầu hết máu của tuyến thượng thận, đổ trực tiếp vào tĩnh mạch chủ dưới
(bên phải – Hình 1.3.) hoặc gián tiếp qua tĩnh mạch thận (bên trái – Hình 1.4.) [3].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


6

Hình 1.3. Phân bố động mạch và tĩnh

Hình 1.4. Phân bố của động mạch và

mạch của tuyến thượng thận phải [66]

tĩnh mạch tuyến thượng thận trái [66]

1.1.2. Mô học tuyến thượng thận
Tuyến thượng thận gồm 2 phần: phần vỏ và phần tủy. Về bản chất đây là 2 tuyến
nội tiết khác nhau về nguồn gốc phát triển và chức năng:
Tuyến vỏ thượng thận
Bao quanh tủy thượng thận, chiếm khoảng 85% khối lượng tuyến. Vỏ thượng
thận có nguồn gốc trung bì trung gian [7]. Vỏ thượng thận giàu lipid, không chứa mô
ái crom, tiết ra các nội tiết tố loại steroid [3].

Hình 1.5. Cấu trúc và mô học tuyến thượng thận [7]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


7

Tuyến tủy thượng thận
Nằm ở trung tâm của tuyến thượng thận, tủy thượng thận chiếm khoảng 10,0 –
15,0% trọng lượng của tuyến. Tủy thượng thận có nguồn gốc mào thần kinh [7], do
vậy, đây là nơi phát sinh của u NBTK tuyến thượng thận. Tủy thượng thận được coi
là mộ cơ quan hậu hạch giao cảm, nó tiết ra epinephrin và norepinephrin đưa vào máu
có tác dụng giống như các chất sinh ra do hoạt hóa thần kinh giao cảm [3].
1.2. Dịch tễ học u nguyên bào thần kinh tuyến thượng thận
1.2.1. Trên thế giới
U NBTK là khối u đặc ác tính thường gặp ở trẻ em, chiếm khoảng 8 – 10% tổng
số các loại ung thư trên thế giới, đứng hàng thứ 4 sau bạch cầu cấp, u não và u lympho
[1], [25]. Tần suất mắc u NBTK trên thế giới là 10,5/106 trẻ dưới 5 tuổi trong 1 năm
[1]. Theo nghiên cứu của Frank B. Berthold (2017) tại Đức tần suất mắc bệnh là
13,2/106 trẻ dưới 15 tuổi, trong đó 50% là u NBTK tuyến thượng thận [21]. Trong
nghiên cứu của Brisse Hervé J (2001) và Lukens John N. (1999) tỷ lệ mắc u NBTK
tuyến thượng thận lần lượt là 48% và 45% tổng số u NBTK [22], [60]. Theo thống
kê của Brodeur và cộng sự tỷ lệ mắc mới là 1/7000 trẻ đẻ sống, hàng năm có khoảng
800 bệnh nhi được chẩn đoán u NBTK mới, tróng đó 40% số bệnh nhi là u NBTK
tuyến thượng thận [24].
1.2.2. Tại Việt Nam
Theo nghiên cứu của Nguyễn Công Khanh tại Bệnh viện Nhi Trung Ương từ
1991 – 1995, tỷ lệ mắc u NBTK là 6.8% các bệnh ung thư trẻ em, đứng thứ ba sau
bệnh bạch cầu cấp và u não (Phùng Tuyết Lan, 2007) [8]. Một nghiên cứu hồi cứu
203 bệnh nhi được chẩn đoán u phôi ác tính từ năm 1995 đến 1997 của Bùi Mạnh
Tuấn (2000) cho thấy u nguyên bào thần kinh chiếm 5,4% tổng số bệnh nhi mắc bệnh
[16]. Theo Phùng Tuyết Lan (2017) trong số 97 bệnh nhi mắc u NBTK trong nghiên
cứu có 84,54% bệnh nhi mắc u NBTK tuyến thượng thận. Theo Hoàng Ngọc Thạch
(2009) khi phân tích mô học của 102 bệnh nhi mắc u NBTK có 26 bệnh nhi mắc u
NBTK tuyến thượng thận chiếm 25,5% [15]. Trong nghiên cứu của Phạm Duy Hiền
và cộng sự (2017) trong số 25 bệnh nhi được PTNS cắt u tuyến thượng thận có kết

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


8

quả giải phẫu bệnh là u NBTK trong 23 bệnh nhi chiếm 92,0% [4]. Tỷ lệ này trong
một báo cáo tương tự của Trần Ngọc Sơn (2015) là 10/23 bệnh nhi chiếm 43,7% [14].
1.3. Mô học và các yếu tố tiên lượng u NBTK tuyến thượng thận
1.3.1. Phân loại mô học u NBTK tuyến thượng thận
Trước năm 1982, u NBTK được mô tả trong nhiều tài liệu, nhưng ở thời điểm
đó việc sử dụng các thuật ngữ và tiêu chuẩn phân nhóm, dưới nhóm của u NBTK có
nhiều điểm khác nhau giữa các tác giả. Năm 1984, Shimada đưa ra đề xuất phân loại
u NBTK dựa trên sự biến đổi hình thái học của u trong mối liên quan với biệt hóa,
trưởng thành của tế bào và nhấn mạnh sự có mặt của mô đệm Schwann. Đến năm
1992, Joshi đưa ra đề xuất phân loại mới [15].
Với mục đích thống nhất và chuẩn hóa phân loại u NBTK, hiệp hội u NBTK
quốc tế - International Neuroblastoma Pathology Committee (INPC) ra đời. Bảng
phân loại u NBTK năm 1999 (Bảng 1.1) của INPC kế thừa sự phân loại của Shimada
và các phân loại khác kết hợp các đặc điểm hình thái, sinh học và các yếu tố tiên
lượng của u NBTK với biểu hiện lâm sàng. Trong phân loại này, u NBTK được chia
làm 4 nhóm: U NBTK; U hạch NBTK, hỗn hợp; U hạch thần kinh; U hạch NBTK,
nốt [22].
Bảng 1.1. Phân loại u NBTK theo INPC (1999) [15]
- U NBTK (Nghèo mô đệm Schwann)
U NBTK không biệt hóa (a)
U NBTK ít biệt hóa (b)
U NBTK đang biệt hóa (c)
- U hạch NBTK, thể nốt (Bao gồm giàu mô đệm Schwann/ nổi bật mô đệm
Schwann và nghèo mô đệm Schwann) (d)
- U hạch NBTK, thể hỗn hợp (giàu mô đệm Schwann)(e)
- U hạch thần kinh (mô đệm Schwann nổi bật)
U hạch thần kinh đang trưởng thành (f)
U hạch thần kinh trưởng thành (g)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


9

Chú giải:
(a) U NBTK không biệt hóa (2 – 3% các u NBTK): không có NBTK đang biệt
hóa thành tế bào hạch thần kinh, không có tơ thần kinh.
(b) U NBTK ít biệt hóa (65 – 75% các u NBTK): <5% NBTK đang biệt hóa,
không có tơ thần kinh, có hoặc không có mô đệm Schwann.
(c) U NBTK đang biệt hóa (5% các u NBTK): >5% NBTK đang biệt hóa, có tơ
thần kinh, <50% mô đệm Schwann.
(d) U hạch NBTK, thể nốt (7 – 8% các u NBTK): 1 hoặc nhiều nốt NBTK có
ranh giới rõ trên mô nền hạch TK hoặc hạch NBTK thể hỗn hợp.
(e) U hạch NBTK, thể hỗn hợp (2 – 3% các u NBTK): các đám NBTK và tơ
thần kinh trộn lẫn với mô đệm Schwann, giống như u NBTK đang biệt hóa nhưng
>50% mô đệm Schwann.
(f) U hạch thần kinh đang trưởng thành (<1%): một vài NBTK xen lẫn với tế
bào hạch thần kinh đang biệt hóa, không có mặt của các ổ NBTK.
(g) U hạch thần kinh trưởng thành: U gồm các tế bào hạch thần kinh trưởng
thành và mô đệm Schwann.
Ngoài ra, có khoảng 4 -5% các u NBTK không xếp loại được.
1.3.2. Phân loại giai đoạn u NBTK tuyến thượng thận
Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em của Bộ
Y tế đưa ra 2 cách phân loại giai đoạn của u NBTK: phân loại theo INSS (International
Neuroblastoma Staging Systerm) và phân loại INRGSS (International Neuroblastoma
Risk Group Staging Systerm) [1].
Trong nghiên cứu của chúng tôi sử dụng bảng phân loại của INRGSS.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


10

Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn theo INRGSS [27]

Giai đoạn

Mô tả
Khối u khu trí không xâm lấn cơ quan sống còn (theo định nghĩa

L1

các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh) và giới hạn
trong 1 khoang cơ thể

L2
M
Ms

Khối u lan tỏa khu vực với biểu hiện một hay nhiều yếu tố nguy cơ
xác định bằng chẩn đoán hình ảnh
Di căn xa (trừ Ms)
Di căn ở trẻ dưới 18 tháng, biểu hiện ở da, gan và/ tủy xương
(<10%)

Các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh (Image Defined Risk
Factors – IDRF) được xác định ở thời điểm chẩn đoán thông qua siêu âm, chụp cắt
lớp vi tính (CLVT) hoặc cộng hưởng từ (MRI) [70].
1.3.3. Phân loại u NBTK tuyến thượng thận theo nhóm nguy cơ
Đặc tính lâm sàng của u NBTK rất phức tạp, nhiều nhà nghiên cứu ủng hộ giả
thuyết tiến triển lâm sàng có thể được tiên đoán trước dựa trên các yếu tố tiên lượng.
Sử dụng yếu tố lâm sàng (tuổi, giai đoạn) và các đặc điểm sinh học của khối u (MBH,
chỉ số N-myc) để phân loại thành các nhóm nguy cơ áp dụng vào trong điều trị [1],
[24], [28].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


11

Bảng 1.3. Phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ của INSS

Giai
đoạn
I
IIA,IIB

Nguy cơ thấp
Tất cả
<1 tuổi
>1 tuổi; N-myc (-)
>1 tuổi; N-myc (+)
và MBH thuận lợi

III

Không

IV

Không

IVs

N-myc (-), DI>1,
MBH thuận lợi

Nguy cơ trung bình
Không
Không
>1 tuổi; N-myc (-)
>1 tuổi; N-myc (-)
và MBH thuận lợi
>1 tuổi; N-myc (-)
N-myc (-), DI = 1
hoặc MBH không
thuận lợi

Nguy cơ cao
Không
>1 tuổi; N-myc (+) và
MBH không thuận lợi

N-myc (+)
>1 tuổi; N-myc (-) và
MBH không thuận lợi
>1 tuổi; N-myc (+)
>1 tuổi
N-myc (+)

Ngoài ra, còn một cách phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ của INRGSS được
Bộ Y tế đưa vào hướng dẫn phân loại đi kèm hướng điều trị (Bảng 1.5.) [1], [44].
1.4. Triệu chứng của u NBTK tuyến thượng thận
1.4.1. Lâm sàng
U NBTK tuyến thượng thận có biểu hiện lâm sàng đa dạng và không đặc hiệu
[8], [10], [49]. Mức độ biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào mức độ phát triển tại chỗ
của u và di căn [1].
Biểu hiện tại chỗ của u NBTK tuyến thượng thận
Là một cơ quan nhỏ sau phúc mạc, u NBTK tuyến thượng thận giai đoạn đầu,
kích thước nhỏ thường không có triệu chứng. Bệnh nhi được phát hiện bệnh lý tình
cờ khi đi khám (vì bệnh khác) hoặc qua siêu âm, chụp cắt lớp vi tính [8], [58].
Khi khối u có kích thước tương đối lớn (so với kích thước bệnh nhi) có thể gây
ra các triệu chứng cơ năng gợi ý khối u ổ bụng như: đau bụng, đầy bụng, nôn, kém
ăn, đi ngoài phân lỏng….Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng triệu chứng lâm
sàng của u nguyên bào thần kinh tuyến thượng thận đa dạng và không đặc hiệu. Theo
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


12

Lê Thị Kim Ngọc (2008) mô tả 49 bệnh nhi mắc u NBTK sau phúc mạc cho thấy đau
bụng, bụng to chỉ chiếm 34.7% tổng số bệnh nhi, gầy sút cân ở 12,2%,… [10]. Theo
Phùng Tuyết Lan (2007) cho thấy đau bụng (51,55%), chướng bụng (36.8) bệnh nhi
có u NBTK ổ bụng [8]
Khám lâm sàng thường thấy khối u rắn ổ bụng, ít di động, ranh giới rõ. Có thể
nói đây là triệu chứng thường gặp nhất ở u NBTK tuyến thượng thận. Theo Lê Thị
Kim Ngọc và Phùng Tuyết Lan tỷ lệ khám thấy u ổ bụng chiếm tỷ lệ lần lượt là 53,1%
và 65,9% [8], [10].
Ngoài ra có thể gặp các triệu chứng như gầy sút, bụng to, đau xương gây dáng
đi bất thường, khối dưới da, dấu hiệu thần kinh khu trú, khó thở. Các triệu chứng này
ít gặp và thường xuất hiện khi khối u đã lớn gây chèn ép.
Triệu chứng toàn thân của u NBTK tuyến thượng thận cũng đa dạng và không
đặc hiệu. Dấu hiệu thường gặp nhất là thiếu máu và sốt [8], [10], [58]. Triệu chứng
tăng huyết áp do khối u chèn ép mạch máu thận gây tăng tiết renin hiếm gặp. U NBTK
ít khi tiết ra epinephrin nên các triệu chứng như tăng huyết áp, tăng nhịp tim, đỏ mặt,
vã mồ hôi hiếm thấy [8].
U NBTK tuyến thượng thận trong một số rất ít trường hợp (<1%) có khả năng
tiết ra một chất gọi là VIP (vasoactive intestinal polypeptid) gây nên tiêu chảy xuất
tiết. Bệnh thường biểu hiện bằng những đợt tiêu chảy kéo dài, không đáp ứng với
điều trị gây nên mất nước, điện giải. Đa số các khối u tiết ra VIP là các khối u đã biệt
hóa một phần (u hạch NBTK hay u hạch TK) nên các bệnh nhi này thường có tiên
lượng tốt. Phẫu thuật cắt bỏ khối u để giải quyết triệu chứng tiêu chảy [46].
Biểu hiện của sự di căn
U NBTK thường di căn sớm theo đường bạch huyết và đường máu. Nhiều thống
kê cho thấy khoảng 50 – 60% các khối u đã có biểu hiện di căn khi được phát hiện
[24]. Các vị trí di căn của u NBTK tuyến thượng thận thường gặp là gan, da, xương
và tủy xương.
Khối u di căn gây nên các triệu chứng toàn thân ở giai đoạn này là sốt, mệt mỏi,
gầy sút cân. Triệu chứng thực thể thường gặp là gan to, khối dưới da, đau xương hay
dáng đi bất thường. Gan to là triệu chứng nổi bật của một số thể di căn ở trẻ nhỏ (hội
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


13

chứng Pepper), với biểu hiện gan to đơn độc, không kèm theo vàng da hay tổn thương
chức năng gan, đôi khi gan to nhanh gây suy hô hấp ở trẻ sơ sinh. Tổn thương da,
thường chỉ gặp ở trẻ nhỏ, biểu hiện bởi những nốt màu xanh lơ, không cứng, đi động.
Một số thể di căn của u 02-NBTK ỏ trẻ nhỏ có tính chất đặc biệt là khả năng tự thái
hóa và tiên lượng tốt [8], [58], [59].
1.4.2. Triệu chứng xét nghiệm
Dấu ấn acid homovanillic (HVA) và acid vanillylmandelic (VMA) nước tiểu 24 giờ
Các acid amin tiền thân trong tổng hợp catecholamine là phenylalamine và
tyrosine. Trong tế bào NBTK hoạt tính của men tyrosine hydroxylase thường tăng
cao dẫn đến sự sản xuất ồ ạt các chất chuyển hóa như dopamome và HVA. Ngược lại
những tế bào này lại thiếu phenylethanolamine-N-methyltransferase nên
norepinephrine không được chuyển hóa thành epinephrine dẫn đến tăng VMA (Hình
1.6.) [9], [80].

Hình 1.6. Sơ đồ chuyển hóa Catecholamin [24]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


14

Với các kỹ thuật nhạy cảm có thể tìm thấy sự tăng chuyển hóa của HVA và
VMA niệu từ 90 – 95% [1]. Ngưỡng tăng có giá trị chẩn đoán theo kinh nghiệm của
chẩn đoán sàng lọc u NBTK ở Nhật Bản là 2,5 lần trở lên so với độ lệch chuẩn theo
tuổi [8], [10]. Độ nhạy (Se) và độ đặc hiệu (Sp) HVA và VMA niệu có giá trị cao
trong chẩn đoán u NBTK. Theo Nguyễn Thị Chi Mai (2014) độ nhạy và độ đặc hiệu
của HVA là Se = 86%, Sp=96,3%; độ nhạy và độ đặc hiệu của VMA lần lượt là
Se=82,0%, Sp = 96.3% [9].
LDH (Lactate dehydrogenase)
Mặc dù không đặc trưng nhưng nồng độ LDH được sử dụng như một yếu tố tiên
lượng u NBTK. Nồng độ LDH cao phản ánh hoặc là quá trình thay thế tế bào u diễn
ra nhanh hoặc là khối u có kích thước lớn [8]. LDH máu cao khi ≥ 420UI/l trong
nghiên cứu của Lê Thị Kim Ngọc là 81,6%, trong nghiên cứu của Phùng Tuyết Lan
là 43,3% [8], [10].
Ferritin
Có thể tăng ở những bệnh nhi có khối u phát triển nhanh. Nồng độ Ferritin tăng
trên 143 ng/ml là yếu tố tiên lượng xấu [8].
Tổng phân tách tế bào máu ngoại vi
Cho phép xác định tình trạng và mức độ thiếu máu của bệnh nhi. Theo Lê Thị
Kim Ngọc, tỷ lệ bệnh nhi thiếu máu chiếm 65,3% [10]. Theo Phùng Tuyết Lan (2007)
Tỷ lệ thiếu máu là 59,79% tổng số bệnh nhi ở tất cả các giai đoạn, trong đó tỷ lệ thiếu
máu ở nhóm chưa di căn thấp hơn so với nhóm đã có di căn [8].
Điện giải đồ (Na+, K+, Ca++)
Là các chỉ số được Bộ Y tế khuyến cáo ghi nhận để đánh giá chức năng gan
thận cũng như toàn trạng của bệnh nhi trước và trong quá trình điều trị [1].
1.4.3. Chẩn đoán hình ảnh
Chẩn đoán hình ảnh có giá trị: xác định khối u nguyên phát, căn cứ phân loại u
NBTK, căn cứ lựa chọn phương pháp điều trị và theo dõi, đánh giá tiến triển bệnh.
Có nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác nhau được sử dụng trong u NBTK
tuyến thượng thận như: siêu âm, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (CT) có /không có tiêm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


15

thuốc cản quang, chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp nhấp nháy đồng vị phóng xạ,…
[1], [10], [35].
Hiện nay, siêu âm ổ bụng và chụp cắt lớp vi tính ổ bụng có tiêm thuốc cản quang
là hai công cụ được sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán và theo dõi điều trị u NBTK
tuyến thượng thận.
Siêu âm ổ bụng
Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh có nhiều ưu điểm (giá thành rẻ, độ nhạy,
độ đặc hiệu cao, không xâm lấn, …) trong ứng dụng lâm sàng khảo sát tạng đặc và
các khối u trong đó có u NBTK tuyến thượng thận. Siêu âm cho phép xác định khối
u (vị trí, tính chất đậm độ âm, nốt canxi hóa tăng âm,…) và cấu trúc giải phẫu xung
quanh khối u cùng mối liên quan của chúng với khối u (gan, thận, rốn thận, niệu quản,
các cuống mạch sau phúc mạc,…). Ngoài ra, siêu âm cho phép khảo sát sự phân bố
mạch máu của khối u (qua siêu âm doppler), hạch tại chỗ, hạch khu vực,….

Hình 1.7. Hình ảnh siêu âm ổ bụng của bệnh nhi mắc u NBTK tuyến thượng
thận phải (mũi tên) [75]
Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (Computed Tomography - CT) có tiêm thuốc
cản quang
CT là phương pháp khảo sát không thể thiếu trong đánh giá u NBTK tuyến
thượng thận (độ nhạy 100%). Phương pháp này xác định tốt hơn so với siêu âm ở chỗ
đánh giá sự lan tỏa của khối u, quan hệ của khối u với các mạch máu lớn (động mạch
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

http://lrc.tnu.edu.vn


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×