Tải bản đầy đủ

Hóa dược dược lý (ôn thi cao học dược hà nội) full

Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

Chuyên đề 1: THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO
I – ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH :
1/ Định nghĩa.
- Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao gây ra.
- Bệnh có thể biểu hiện cấp tính hay mãn tính.
2/ Nguyên nhân.
- Vi khuẩn lao người (Mycobacterium tuberculosis) là chủng chủ yếu gây ra bệnh lao trên toàn thế giới,
các vi khuẩn khác thuộc họ Mycobacteria cũng có thể gây bệnh lao nhưng hiếm gặp
o Vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis có đặc điểm:
- Trực khuẩn hình que
- Là vi khuẩn hiếu khí
- Kháng cồn – kháng acid, bắt màu đỏ (gram dương) khi nhuộm Ziehl-Neelsen.
- Sinh sản chậm, thời gian phân đôi là 15 – 22h, tồn tại ở môi trường từ 3-4 tháng.
3/ Cơ chế bệnh sinh.
- trực khuẩn lây truyền chủ yếu qua đường hô hấp do thở, hít phải TK lao có trong những giọt nước nhỏ
bắn ra từ miệng, mũi bệnh nhân bị bệnh lao phổi. Ngoài ra có thể lây qua đường da, tiêu hóa.
- Bệnh lao diễn biến qua 2 giai đoạn:

+ Giai đoạn nhiễm lao (lao sơ nhiễm)
+ Giai đoạn lao thứ phát (bệnh lao)
- Khoảng 10% lao sơ nhiễm chuyển thành bệnh lao do hệ thống miễn dịch kém, 90% còn lại thường
không có biểu hiện lâm sàng hoặc có thể tự khỏi hoàn toàn.
4/ Triệu chứng lao phổi
4.1/ Triệu chứng lâm sàng:
- Bệnh nhân gầy sút, mệt mỏi, chán ăn.
- Ra mồ hôi về đêm, sốt nhẹ kéo dài về chiều.
- Ho kéo dài > 2 tuần, có thể ho khan hoặc ho có đờm
- Đau ngực âm ỉ
- Khám phổi: không có gì đặc biệt hoặc có ít ran nổ rải rác.
4.2/ Triệu chứng cận lâm sàng:
a/ Xét nghiệm tìm VK lao trong đờm: là phương pháp đặc hiệu nhất
- Nhuộm soi trực tiếp theo phương pháp Ziehl-Neelsen, kết qủa AFB (+)
- Nuôi cấy trong môi trường Loeweinstein sau 8 tuần có khuẩn lạc mọc.
b/ Xét nghiệm máu:
- Số lượng và tỷ lệ bạch cầu lympho tăng.
- Tốc độ máu lắng tăng cao
c/ Phản ứng da với tuberculin: Mantoux (+)
d/ X quang phổi:
Các tổn thương đa dạng, thường gặp các đám mờ ở đỉnh và hạ đòn 1 hoặc 2 bên phổi.
Các dạng tổn thương:
- Nốt mờ
- Đám thâm nhiễm
- Hang lao
- U lao
- Nốt vôi hóa
- Các dải xơ ở phổi
5/ Điều trị
5.1 Nguyên tắc điều trị ( soạn theo HD và điều trị của BYT)
a- Phải phối hợp các thuốc chống lao:
Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kìm khuẩn), do vậy phải
phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì.
b- Phải dùng thuốc đúng liều và đủ thời gian quy định:
Các thuốc chống lao tác dụng hợp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định. Nếu dùng liều
thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến.
c- Phải dùng thuốc liên tục, đều đặn:
Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn để
đạt hấp thu thuốc tối đa.
d- Phải dùng thuốc đủ thời gian quy định - Điều trị thƣờng chia 2 giai đoạn : giai đoạn tấn công và


giai đoạn duy trì

1
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng
tổn thương để ngăn chặn các đột biến kháng thuốc. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu
diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tổn thương để tránh tái phát.
e- Điều trị có kiểm soát:
Kiểm soát việc tuân thủ điều trị của người bệnh, theo dõi kết quả xét nghiệm đờm, theo dõi diễn biến
lâm sàng, xử trí kịp thời các biến chứng của bệnh và tác dụng phụ của thuốc.
f- Cải thiện chế độ dinh dƣỡng:
5.2 Phác đồ điều trị
a) 5 thuốc chống lao thiết yếu : Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S) và
Ethambutol (E).
b) Chỉ định và phác đồ điều trị
Phác đồ I: 2S (E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH (Chỉ áp dụng khi thực hiện kiểm soát trực tiếp cả giai
đoạn duy trì).
- Hướng dẫn:
+ Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày, E có thể thay thế cho S.
+ Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùng hàng ngày hoặc 4 tháng gồm 2 loại
thuốc R và H dùng hàng ngày.
- Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao
nhưng dưới 1 tháng).
Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3
- Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu
(SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày. Giai đoạn duy trì
kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một tuần.
- Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao tái phát, thất bại phác đồ I, điều trị lại sau bỏ trị, một số
thể lao nặng và phân loại khác (phần phân loại theo tiền sử điều trị).
Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR
- Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) hoặc 3 loại thuốc (HRZ)
dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể lao trẻ em. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc
là H và R dùng hàng ngày.
- Chỉ định: Cho tất cả các thể lao trẻ em. Trong trường hợp lao trẻ em thể nặng có thể cân nhắc dùng
phối hợp với S.
6/ Phòng bệnh
Phòng bệnh lao là áp dụng các biện pháp nhằm:
Giảm nguy cơ nhiễm vi khuẩn lao:
- Kiểm soát vệ sinh môi trường:
- Sử dụng phương tiện phòng hộ cá nhân
- Giảm tiếp xúc nguồn lây
Giảm nguy cơ chuyển từ nhiễm lao sang bệnh lao.
- Tiêm vắc xin BCG nhằm giúp cho cơ thể hình thành miễn dịch chống lại bệnh lao khi bị nhiễm lao
- Điều trị dự phòng lao bằng INH cho bệnh nhân nhiễm HIV.
II – ĐAỊ CƢƠNG VỀ NHÓM THUỐC:
Thuốc nhóm 1: tác dụng mạnh, ít tác dụng phụ. Gồm: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol,
streptomycin.
Thuốc nhóm 2: tác dụng kém nhóm 1, nhiều tác dụng phụ. Dùng khi bệnh nhân không dung nạp thuốc
nhóm 1 hoặc không đáp ứng thuốc nhóm 1. Gồm: kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamid, PAS,
cycloserin.
III- C C THUỐC CỤ THỂ:

1. ISONIAZID

O

Tên khoa học: Hydrazid của acid isonicotinic (Isonicotinohydrazid)
Tên khác: INH
1/ Nguồn gốc: Tổng hợp.
2/ Điều chế:
- Cho Hydrazin tác dụng với Methyl isonicotinat → isoniazid :

2
TÀI LIỆU THAM KHẢO

NH2
N
H
N


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46
O

O
O

H2N NH2

+

N

2015

NH2

CH3

N
H
N

3/ Tính chất:
a. Lý tính:
- Cảm quan: Bột kết tinh trắng, không mùi.
- Độ tan: + Dễ tan trong nước + Ít tan trong Bromoform
+ Rất khó tan trong Ether
- Hấp thụ UV
- IR đặc trưng ???? ( hỏi thầy xem có IR ko?)
b.Hóa tính:
- P/ư của nhân Pyridin: tính base :
+ Đun với Na2CO3  pyridin (mùi đặc biệt).
+ DD chế phẩm trong ethanol T/d với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen trong môi trường kiềm tạo màu đặc
trưng: đỏ nâu
- P/ư của nhóm Hydrazin:Tính khử, acid và ngưng tụ:
+ Tác dụng AgNO3 tạo tủa trắng, đun nóng →↓ đen
H O
INH + 4AgNO3
4 Ag+ ↓ + N2 ↑ + 4 HNO3 +
2
+ DD chế phẩm trong nước tác dụng với dd CuSO4 tạo màu xanh da trời và có tủa. Đun nóng dd
chuyển sang màu xanh ngọc thạch và có bọt khí bay ra.
+ DD chế phẩm trong ethanol tác dụng với vanilin và đun nóng tạo tủa vàng.
4/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
+ Cảm quan – độ tan : Bột kết tinh trắng, không mùi. Dễ tan trong nước, Ít tan trong Bromoform, Rất khó
tan trong Ether
+ Đo phổ hồng ngoại so với chất chuẩn.
+ Định tính bằng pp sắc ký lớp mỏng so sánh với INH chuẩn
+ Đo độ nóng chảy Tnc 170 – 174oC
+ Bằng các phản ứng hóa học : ( như trong phần hóa tính)
Tạo tủa vàng với Vanilin: Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong 2 ml nước, thêm dung dịch nóng của 0,10 g
vanilin (TT) trong 10 ml nước, để yên và cọ thành ống nghiệm bằng một đũa thuỷ tinh, sẽ có tủa vàng
b. Định lượng:
+ Bằng PP đo quang hoặc HPLC
+ Bằng pp đo acid trong môi trường khan : hòa tan / CH3COOH; định lượng = 1 acid mạnh HClO4 0,1M;
phát hiện điểm tương đương = cách đo thế or chỉ thị màu.
+ Bằng phương pháp đo Iod: nguyên tắc:
 Khử I2 thành I Định lượng I2 dư bằng dd Na2S2O3 với chỉ thị hồ tinh bột. định lượng đến khi xuất hiện màu vàng rơm
+ Bằng pp đo Brom : chất chuẩn là dd brom chuẩn hoặc dd KBr chuẩn. lượng Brom dư được xác định =
pp đo Nitrit.
5/ Dƣợc động học.
- Hấp thu: tốt qua uống, tiêm và trực tràng. Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm sinh khả dụng isoniazid
- Phân bố: vào tất cả các cơ quan, các mô và dịch cơ thể, phân bố cao ở dịch màng phổi, màng bụng,
hoạt dịch, dịch não tủy, huyết tương. Thuốc thấm được vào hang lao, dễ dàng qua nhau thai và vào thai
nhi
- Chuyển hóa: chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ p/ứng acetyl hóa phụ thuộc vào yếu
tố di truyền.
- Thải trừ : Xấp xỉ 75 - 95% thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ dưới dạng chất chuyển hóa không
hoạt tính. Một lượng nhỏ thải qua phân. Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo
hay thẩm phân màng bụng.
6/ Tác dụng và cơ chế tác dụng .
a. Tác dụng:
+ Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn
+ Nồng độ ư/chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao là 0,025- 0,05 μg / ml
+ Thuốc tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể cấp và mãn tính.

3
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

b. Cơ chế tác dụng:
+ Ức chế tổng hợp a. Mycolic là thành phần chủ yếu tạo nên lớp vỏ phospholipid của trực khuẩn lao.
Vì acid Mycolic chỉ có ở VK lao, nên thuốc đặc hiệu với trực khuẩn lao.
+ INH tạo phức chelat với đồng và ức chế cạnh tranh với Nicotinamid và Pyridoxin làm rối loạn chuyển
hóa của VK lao.
7/ Chỉ định. Phòng và điều trị mọi thể lao trong và ngoài phổi, cấp và mãn tính.
8/ Tác dụng MM.
 Đối với gan: Viêm gan, hoại tử tế bào gan. Độc tính ở gan tăng khi dùng đồng thời với các thuốc độc
với gan như: Rifampicin, Pyrazinamid, rượu…
→ Hạn chế = cách phối hợp với thuốc bảo vệ gan trong time dùng thuốc, theo dõi ASAT, ALAT
 TKTƯ: co giật, RLTT hưng cảm, mất ngủ, tăng cơn động kinh
TK ngoại biên: viêm, đau cơ
→ Hạn chế = cách bổ sung thêm vitamin B6 trong thời gian điều trị.
 Dị ứng: sốt, phát ban, tan huyết, thiếu máu, giảm BC hạt, giảm tiểu cầu
 RLTH : Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau vùng thượng vị
9/ Chống chỉ định.
- Động kinh, rối loạn tâm thần hưng cảm.
- Bệnh gan, thận nặng.
- Mẫn cảm với thuốc.
10/ Chế phẩm và liều dùng.
a. Chế phẩm: Biệt dược: Rimifon, INH, Nydrazid…
Viên nén 50, 100, 150mg. Dạng ống tiêm 500mg/ 5ml
b. Liều dùng:
+ Liều tấn công: 5mg/ kg/ 24h; tối đa 300mg/ 24h.
+ Liều duy trì: 10mg/ kg/ 1lần x 3 lần/ 1 tuần.
15mg/ kg/ 1 lần x 2 lần/ 1 tuần.
11/ Tƣơng tác thuốc.
- INH gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở microsom gan P450 vì vậy Khi dùng kết hợp isoniazid với
các thuốc này có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh và làm tăng độc tính của thuốc phối hợp, nhất
là các thuốc chữa động kinh. Các thuốc sau đây khi phối hợp với isoniazid phải điều chỉnh liều: alfentanil,
các chất chống đông máu dẫn chất coumarin hoặc dẫn chất indandion, các benzodiazepin,
carbamazepin, theophylin, phenytoin, enfluran, disulfiram và cycloserin.
- Dùng đồng thời rifampicin, acetaminophen hoặc rượu với isoniazid có thể làm tăng độc tính với gan,
đặc biệt ở người có tiền sử suy gan.
- Dùng đồng thời isoniazid với niridazol có thể làm tăng tác dụng không mong muốn đối với hệ thần
kinh, như co giật và rối loạn tâm thần.
- Isoniazid làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh, vì vậy làm giảm tác dụng điều trị nấm của
thuốc này.
- Các corticoid làm tăng thải trừ isoniazid, vì vậy làm giảm nồng độ và tác dụng của isoniazid, đặc biệt ở
những người bệnh chuyển hóa isoniazid nhanh.
- Các thuốc kháng acid, đặc biệt muối nhôm làm giảm hấp thu isoniazid. Vì vậy 2 thuốc này cần phải
uống cách nhau ít nhất 1 giờ.
12. Bào chế ............??????

2. RIFAMPICIN
Tên KH : 1-methyleamino-4-methylpiperazin
Công thức: C43H58N4O12 PTL: 822,95
1/ Nguồn gốc:
Là kháng sinh bán tổng hợp từ các KS thiên nhiên
rifamycin, các rifamycin thiên nhiên được chiết xuất từ
Streptomyces mediterranei
2/ Tính chất lý hóa:
- Bột kết tinh màu đỏ cam hoặc đỏ nâu. Ko bền khi bị ẩm
- Độ tan: Rất dễ tan trong Cloroform, tan/ MeOH, ít tan/
H2O, Ether
- Hấp thụ UV, IR đặc trưng
- Có góc quay cực
- Dạng dd không bền, dễ bị oxy hóa, biến đổi theo pH và To :

4
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

+ pH kiềm: dễ bị oxy hóa bởi O2 tạo ra Quinon.
+ pH acid: dễ bị thủy phân → 3 formyl Rifampicin SV.
+ pH trung tính: các chức ester cũng bị thủy phân nhưng chậm.
3/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
- Đo UV
- Đo góc quay cực
- Đo phổ hấp thụ tử ngoại so với chất chuẩn.
- Định tính bằng pp sắc ký lớp mỏng so sánh với rifampycin chuẩn
- Tác dụng với Amonipersulfat trong đệm pH 7,4 sẽ chuyển sang màu đỏ tím.
b. Định lượng:
- HPLC
- PP đo quang.
4/ Dƣợc động học.
a. Hấp thu + Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD > 90%. Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc
+ Đạt Cmax / máu sau 2-4 h. Duy trì tác dụng 8-12 h.
b. Phân bố: phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, đặc biệt vào phổi và dịch phế quản. Thuốc qua
được nhau thai, sữa mẹ và dịch não tủy khi màng não bị viêm
c. Chuyển hóa: Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng Acetyl hóa
d. Thải trừ: 65% qua phân, 30% qua nước tiểu, phần còn lại thỉa qua mồ hôi, nước mắt. sp thải trừ có
màu đỏ. T1/2 là 3-5 h.
5/ Tác dụng và cơ chế.
a. Tác dụng:
- Tác dụng tốt đối với chủng vi khuẩn M.tuberculosis và M.laprae.
- Tác dụng cả với VK cơ hội: M.bovis, M.avium.
- Là KS phổ rộng: tác dụng trên VK Gr (+) và Gr (-) như lậu cầu, não mô cầu, liên cầu, kể cả chủng
kháng Methicillin (trừ cầu khuẩn đường ruột )
b. Cơ chế:
- Rifampicin gắn vào tiểu đơn vị β của ARN- polymerase, làm sai lệch thông tin của enzym này→ ức chế
sự khởi đầu của quá trình tổng hợp ARN mới. thuốc có t/dụng diệt khuẩn.
- Trên người, ARN- polymerase ít nhạy cảm với thuốc nên ít độc trừ khi dùng liều rất cao
- VK kháng Rifampicin là do sự thay đổi cấu trúc ở tiểu đơn vị β của ARN- polymerase.
6/ Chỉ định.
- Điều trị mọi dạng lao: sơ nhiễm, thứ phát, cấp và mãn tính…(phối hợp thuốc khác theo phác đồ)
- Điều tri bệnh phong (phối hợp thuốc khác theo phác đồ)
- Phòng và điều trị viêm màng não do H. influenzae và N. meningitidis.
- Điều trị nhiễm khuẩn nặng do Staphylococcus kháng Methicillin.
7/ Tác dụng MM:
- Viêm gan, nhất là trên người có tiền sử bệnh gan, người nghiện rượu, cao tuổi hoặc khi phối hợp với
thuốc cũng gây độc với gan như INH
- RLTH: nôn, buồn nôn
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin
- Ngoài ra còn : Đau đầu, mệt mỏi, thiếu máu, ban da, giảm tiểu cầu, hội chứng giả cúm khi dùng chế độ
ngắt quảng 2 lần/ tuần
8/ Chống chỉ định:
- Suy gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin, người mẫn cảm với thuốc.
- Thận trọng với người mang thai, nhất là 3 tháng cuối, vì dễ gây xuất huyết.
9/ Chế phẩm và liều dùng.
a. Chế phẩm:
+ Viên nang 150, 300, 500mg.
+ Hỗn dịch 1% lọ 120ml để uống, lọ bột pha tiêm 300, 600mg (tiêm tĩnh mạch)
b. Liều dùng: điều trị lao :
+ Giai đoạn tấn công: 10mg/ kg/ 24h, tối đa 600mg/ 24 h dùng hàng ngày.
+ Giai đoạn duy trì: 10mg/ kg /24h x 2-3lần/ tuần.
10/ Tƣơng tác thuốc.
- Rifampicin gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở microsom gan P450 nên làm giảm tác dụng 1 số
thuốc khi dùng đồng thời:
+ Các thuốc không được dùng đồng thời: thuốc chẹn kênh Calci như Nifedipin, Nimodipin
+ Các thuốc phải điều chỉnh liều khi kết hợp: viên uống tránh thai, Digoxin, Diazepam, dicoumarin,
macrolid 14 carbon, phenytoin, theophylin …

5
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Các thuốc làm giảm hấp thu Rifampicin như các antacid, bentonid…, khắc phục bằng cách uống cách
nhau ít nhất 2h.
11. Bào chế : ( tham khảo đề thi LTTH – 2009)
Nang cứng Rifampicin có công thức sau ;
Rifampicin
300mg
Licatab
120mg
Lactose
70mg
Magnesi stearat
5mg
Talc
5mg
a) Phân tích vai trò các thành phần
b) Mô tả trình tự bào chế và những lƣu ý trong quá trình bào chế
c) Trình bày những nội dung cần thiết của nhãn in trực tiếp trên vỉ 10 viên nang Rifampicin 300mg
và vẽ minh họa
Giải :
a) Phân tích vai trò các thành phần
- Rifampicin là dược chất, màu đỏ, ít tan trong nước, kích ứng da và niêm mạc
- Licatab: là tinh bột biến tính, đóng vai trò là tá dược độn, rã, điều hoà sự chảy
- Lactose là tá dược độn, tạo kênh khuyếch tán
- Magnesi stearat-Talc là hỗn hợp tá dược trơn điều hoà sự chảy
b) Mô tả trình tự bào chế và những lưu ý trong quá trình bào chế
- Trộn bột kép Lactose-Licatab
- Thêm Rifampicin trộn đều (trong thiết bị kín)
- Thêm hỗn hợp Magnesi-Stearat-Talc trộn đều
- Đóng nang trên máy đóng nang thích hợp
- Chú ý khi bào chế: Người pha chế cần đeo găng tay, khẩu trang để tránh kích ứng, Tránh ẩm
c) Trình bày những nội dung cần thiết của nhãn in trực tiếp trên vỉ 10 viên nang Rifampicin 300mg
và vẽ minh họa
- Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất: là tên đầy đủ của cơ sở sản xuất được ghi trong các văn bản pháp lý
liên quan đến việc thành lập cơ sở sản xuất đó. Tên nhà sản xuất có thể viết tắt nhưng phải đảm bảo
nhận diện được tên nhà sản xuất, không được dùng tên giao dịch để thay thế.
- Tên thuốc kèm theo hàm lượng.
- Số lô sản xuất do cơ sở sản xuất quy định. Trường hợp cấu trúc của số lô sản xuất không thể hiện
được ngày sản xuất, cơ sở sản xuất phải ghi thêm ngày sản xuất
- Có hạn dùng.
- Vẽ minh họa

CHUYÊN ĐỀ 2 : THUỐC HẠ SỐT – GIẢM ĐAU – CHỐNG VIÊM
I- ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH:
1/ Định nghĩa:
+ Sốt: - Nhiệt độ cơ thể người luôn hằng định ở mức 37oC, thân nhiệt luôn giữ ổn định nhờ sự điều hòa
giữa quá trình sinh nhiệt và mất nhiệt.
- Sốt là phản ứng tự nhiên để bảo vệ cơ thể khi có tác nhân gây bệnh ở ngoài môi trường xâm nhập
hoặc do những bất thường trong cơ thể sinh ra.
- Sốt là trạng thái tăng thân nhiệt do trung tâm điều hòa thân nhiệt bị rối loạn bởi các tác nhân gây bệnh,
thường gặp nhất là nhiễm khuẩn.
+ Đau: là cơ chế tự vệ của cơ thể chống lại những kích thích có hại, là một biểu hiện về cảm giác và
cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật hoặc tổn thương tiềm tàng của cơ thể.
2/ Nguyên tắc điều trị: có 4 nguyên tắc sau (Thuốc giảm đau ngoại vi )
- Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh.
- Tránh vượt quá mức liều giới hạn.
- Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc.
- Lưu ý các biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc hoặc dùng thuốc để giảm tác dụng KMM
II- ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM THUỐC:
1/ Phân loại thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm :

6
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46
DẪN CHẤT
Acid Salicylic

THUỐC CỤ THỂ
Acid acetylsalicylic, Methylsalicylat

Pyrazolon
Indol
Oxicam
Acid Propionic
Acid Phenylacetic
Acid Fenamic
Nhóm Coxib
Nhóm Aminophenol
(dẫn chất Anilin)
Acid Floctafenic

Phenylbutazol, Noramidopyrin
Indomethacin, Sulindac
Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Fenoprofen
Diclofenac
Acid Mefenamic, Acid Meclofenamic
Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib
Acetaminophen

2015
T C DỤNG

Hạ sốt, giảm đau,
chống viêm
Hạ sốt, giảm đau
Giảm đau.

Floctafenin

2/ Tác dụng và cơ chế.
a) Tác dụng hạ sốt
- Tác dụng : thuốc hạ sốt co bất kỳ nguyên nhân nào và chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, ko hạ thân
nhiệt ở người ko sốt.
- Cơ chế hạ sốt : chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu SX chất gây sốt nội tại, hoạt hóa
prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất
cân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt. thuốc ức chế prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp PGE1
và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt
b) Tác dụng giảm đau
- Tác dụng : giảm đau từ nhẹ đến vừa, giảm đau ngoại vi, tác dụng tốt với với các loại đau do viêm.
Khác với nhóm opiate, thuốc nhóm này ko có t/dụng giảm đau mạnh, ko giảm đau sâu trong nội tạng, ko
gây ức chế hô hấp, ko gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài.
- Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác
với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin
c) Tác dụng chống viêm
- Tác dụng : có 2 loại COX: COX – 1 cần cho tác dụng sinh lý của 1 số cơ quan (dạ dày, tiểu cầu,
thận…), COX – 2 có vai trò tạo prostaglandin gây viêm. Một số thuốc ức chế chọn lọc COX – 2 ít ảnh
hưởng tới chức năng sinh lý bình thường , giảm tác dụng KMM
- Cơ chế chống viêm : các thuốc chống viêm ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng
hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm
3/ Tác dụng MM.
 Trên tiêu hóa: kích ứng, đau thượng vị, nặng hơn là loét DDTT, xuất huyết tiêu hóa…
 Trên máu: Kéo dài thời gian đông máu mất máu ko nhìn thấy qua phân, tăng nguy cơ chảy máu.
 Trên thận: Giảm lưu lượng máu qua thận, giảm sức lọc cầu thận, giảm thải làm ứ nước, tăng kali máu
và viêm thận kẽ
 Trên hô hấp: gây co thắt phế quản → gây cơn hen giả trên người ko bị hen hoặc làm tăng cơn hen ở
người hen phế quản
 Các tác dụng MM khác.
- Mẫn cảm: ban, mề đay, shock quá mẫn.
- Gây độc với gan.
- dị tật thai nhi nếu dùng thuốc trong 3 tháng đầu, kéo dài thời kỳ mang thai và chuyển dạ, dễ xuất huyết
khi sinh…..
4/ Chỉ định chung.
- Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, nhất là đau do viêm.
- Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt.
- Chống viêm cấp và mãn tính.
III- THUỐC CỤ THỂ :

1 . ASPIRIN
Tên khoa học: Acid – 2 – acethoxy benzoic
Tên khác: Aspirin

7
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

COOH
OCOCH3

1/ Điều chế :
Ester hóa nhóm OH của acid salicylic bằng anhydrid acetic với xúc tác là acid sulfuric đặc hoặc pyridin:
COOH

COOH
OH

CH3 CO
+

O

H2SO4

OCOCH3
+

CH3 CO

CH3COOH

2/ Tính chất.
a) Lý tính :
- Bột kết tinh màu trắng, tinh thể không màu
- Độ tan:
+ Khó tan trong nước
+Dễ tan trong EtOH 96%, Tan trong ether, cloroform, các dung dịch kiềm
+ tan trong các dd kiềm và muối carbonat kiềm (do có nhóm acid)
- Hấp thụ UV
- IR đặc trưng
- Dung dịch / H2O làm đỏ giấy qùy xanh và ko cho màu với thuốc thử FeCl3 vì ko còn nhóm OH phenolic
tự do
b) Hóa tính :
- Thủy phân tạo acid salycylic và acid cetic

 Acid salicylic: tác dụng với FeCl3 → tím
 Acid acetic:

3/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
- Thủy phân chức ester bằng NaOH, sau đó để nguội, acid hóa dd → cho tủa a.salicylic, lọc tách tủa và
dịch lọc.
+ Phần tủa rửa sạch, thêm FeCl3 → mầu tím.
+ Phần dịch lọc đem trung tính bằng CaCO3 sau đó thêm FeCl3 → màu hồng.
b. Độ tinh khiết:
- Chế phẩm không được có mùi dấm.
- Thử giới hạn a.salicylic tự do: ng tắc dùng muối Fe3+ (thường dùng phèn sắt amoni ) → màu tím xuất
hiện trong dung dịch thử không được đậm hơn dung dịch mẫu.
c. Định lượng:
+ Dùng PP đo quang hay HPLC
+ Dùng phương pháp acid – base.
- Trung hòa chức acid bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein / EtOH, trong điều kiện T o thấp và thao
tác nhanh để tránh phân hủy chức ester.
- cho chế phẩm tác dụng với 1 lượng kiềm dư để thủy phân chức ester, sau đó định lượng kiềm dư bằng
acid chuẩn. (pp thừa trừ)
4/ Dƣợc động học.
a. Hấp thu:

8
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.
- Uống sau 2h đạt Cmax , phát huy tác dụng sau 30 phút, duy trì tác dụng trong 4h.
b. Phân bố:
- Liên kết với protein huyết tương 70 – 80%
- Phân bố tới hầu hết các mô, qua được hàng rào máu não và rau thai.
c. Chuyển hóa và thải trừ :
- Chuyển hóa qua gan.
- Thải trừ qua nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa.
- Thời gian bán thải T1/2 = 6h.
5/ Tác dụng và cơ chế.
Tác dụng: Phụ thuộc liều dùng
- Liều cao > 4g / 24h : chống viêm
- Liều trung bình : hạ sốt, giảm đau.
- Liều thấp (70 – 320mg) : chống kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian đông máu → dùng làm thuốc dự
phòng huyết khối.
- Tác dụng thải trừ a.uric
+ Liều < 1 – 2g / 24h: giảm thải trừ a.uric qua thận.
+ Liều > 2g / 24h: tăng thải trừ a.uric qua thận.
Cơ chế:
- Cơ chế hạ sốt : chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu SX chất gây sốt nội tại, hoạt hóa
prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất
cân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt. thuốc ức chế prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp PGE 1
và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt
- Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác
với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin
- Cơ chế chống viêm : các thuốc chống viêm ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng
hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm
6/ Chỉ định.
- Hạ sốt: do mọi nguyên nhân, trừ sốt xuất huyết và sốt do virus. Không dùng cho TE dưới 12 tuổi vì dễ
gặp hôị chứng Reye.
- Chống viêm: các trường hợp viêm nhẹ như viêm xương khớp, viêm cơ, viêm khớp dạng thấp……
- Giảm đau: dùng trong các trường hợp đau nhẹ và vừa như đau đầu, đau cơ, đau khớp…..
- Dự phòng thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ
7/ Tác dụng MM.
- Mẫn cảm: Dị ứng, mề đay, phù Quink, shock phản vệ…
- Gây kích ứng đường tiêu hóa: loét da dày, xuất huyết tiêu hóa…
- Dễ gây chảy máu nhất là người có cơ địa chảy máu hay đang dùng thuốc chống đông.
- Co thắt phế quản, gây hen.
- tăng HA, phù. Khi dùng liều cao, kéo dài gây ù tai, chóng mặt.
- Với người có thai: ức chế co bóp tử cung → kéo dài thời gian chuyển dạ, tăng nguy cơ chảy máu cả
mẹ và thai nhi
- Liều độc gây rối loạn kiềm toan, rối loạn hô hấp.
8/ Chống chỉ định.
- Mãn cảm
- Loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa
- Rôí loạn đông máu - Thiếu men G6PD
- Sốt do virus
- Hen phế quản
- Bệnh gan nặng
- Phụ nữ có thai
9/ Chế phẩm và liều dùng.
a. Chế phẩm: Viên nén, viên bao tan trong ruột 100, 320, 500, 600mg
- Viên sủi 320, 500mg
- Gói bột 80 – 300mg
- Dạng tiêm: lọ 500mg
b. Liều lượng:
- Chống viêm: 3-6g / 24h
- Hạ sốt, giảm đau: 0,5 – 2g /24h
- Dự phòng huyết khối: 100-150mg /24h dùng hàng ngày hoặc cách ngày.
10/ Tƣơngtác thuốc.
Do cạnh tranh liên kết với Protein huyết tương → tăng tác dụng và độc tính của một số thuốc như
Warfarin, Phenytoin, Thiopentan → điều chỉnh liều khi kết hợp các thuốc này.

9
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

Giảm thải trừ a.uric qua thận → giảm td của một số thuốc: Probenecid, Sulfinpyrazon → không dùng
cho bệnh nhân viêm khớp do gout.
11/ bào chế : …?????

2. PARACETAMOL
NHCOCH3

OH

- Tên khoa học: N-(4- hydroxyphenyl ) acetamid
- Tên khác: Acetaminophen
- Biệt dƣợc: Panadol, Efferalgan……
1/ Nguồn gốc.
Điều chế bằng pp tổng hợp hóa học:
Sơ đồ điều chế :

NO2

NHCOCH3

NH2
CH3 CO
+

+

H2

OH

P. Nitrophenol

O

CH3 CO
CH3COOH

OH

+

CH3COOH

OH

P. Aminophenol

Paracetamol

2/ Tính chất.
a. Lý tính:
- Bột kết tinh màu trắng, ko mùi, vị đắng nhẹ
- Độ tan: hơi tan trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, rất khó tan trong chloroform, ether, tan trong
ethanol và các dd kiềm
Dd bảo hòa trong nước có pH khoảng 5,3 – 5,6. pKa = 9,51
- hấp thụ UV, IR đặc trưng
b. Hóa tính:
- Nhóm OH phenol : tác dụng với dd muối FeCl3 cho màu tím
- Nhóm Acetamid:
Thủy phân = dd HCl , thêm Kalibicromat có màu tím

Thủy phân = dd HCl, dịch thủy phân cho phản ứng tạo phẩm màu Nitơ
- Nhân thơm: hấp thụ ánh sáng tử ngoại, ứng dùng định tính, định lượng
- Đun nóng với acid sulfuric có mùi acid acetic
3/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
- Nhóm OH phenol → có tính acid → + FeCl3 cho màu tím.
- Chế phẩm + HCL
To
P.aminophenol + K2Cr2O7
tủa màu tím.
- Chế phẩm + H2SO4 To
có mùi a. acetic.
- đo phổ hồng ngoại, so sánh với chất chuẩn
- SKLM
b. Định lượng: ( chỉ cần nêu 1 trong các pp sau: )
- Phương pháp đo Nitơ: vô cơ hóa để giải phóng N dưới dạng NH3, cho chất này tác dụng với H2SO4 dư,
định lượng acid dư bằng NaOH 0,1 N
- Thủy phân chế phẩm bằng acid rồi định lượng P.aminophenol = phép đo Nitrit hoặc định lượng = ceri IV

10
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- PP đo quang : Đo UV trong môi trường MetOH hoặc kiềm
- PP HPLC
4/ Dƣợc động học.
Hấp thu: Nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa sau khi uống 30 - 60 phút.
Phân bố: Phân bố nhanh tới hầu hết các mô trong cơ thể. Liên kết với protein huyết tương khỏang 25%
- Chuyển hóa ở gan ( oxy hóa bởi Cyt P450 tạo N-acetyl benzoquinonimin là chất trung gian. Chất này
liên hợp với Glutathion tạo chất không còn hoạt tính.
- Thải trừ qua nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa. T1/2 là 2,5h.
5/ Tác dụng và cơ chế.
- Giảm đau, hạ sốt, không có tác dụng chống viêm.
- Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt, không hạ nhiệt ở người bình thường.
- Ở liều điều trị, ít tác dụng phụ.
- Cơ chế :
 Cơ chế hạ sốt : chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu SX chất gây sốt nội tại, hoạt hóa
prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất
cân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt. thuốc ức chế prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp PGE1
và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt
 Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác
với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin
6/ Chỉ định.
- Giảm đau do các cơn đau ngoại vi từ đau nhẹ đến trung bình: đau đầu, đau răng, đau bụng kinh…
- Hạ sốt do mọi nguyên nhân ( kể cả trường hợp CCĐ với Aspirin và NSAIDS)
7/ Tác dụng MM.
- Mẫn cảm với thuốc: ban da, mày đay, buồn nôn, nôn…
- độc tính với gan, thận khi dùng liều cao kéo dài
Xử trí:
- Cho bệnh nhân uống tiền chất của Glutathion là Methionin hoặc Acetyl cystein càng sớm càng tốt.
- Nếu xử trí chậm sau 36h, gan đã bị tổn thương và rất khó hồi phục.
8/ Chống chỉ định.
- Mẫn cảm với thuốc
- Thiếu men G6PD.
- Bệnh gan
- Không phối hợp với thuốc gây độc gan: INH, Rifampicin
- Không uống rượu khi dùng thuốc.
9/ Chế phẩm và liều dùng.
- Chế phẩm: viên nén, viên sủi, cốm, đạn, gói bột… 80 – 650mg
- Liều: người lớn và TE > 11 tuổi 500mg / lần x 3-4 lần / ngày.
TE < 11 tuổi 80 – 500mg / lần cứ 4 – 6h dùng 1 lần.
10/ Bào chế : tham khảo đề thi tốt nghiệp LTTH lần 2 – 2010
Cho công thức viên nén ( 1 viên)
Paracetamol
500mg
Tinh bột mì
90mg
Avicel (cellulose vi tinh thể)
75mg
Hồ tinh bột 10%
vừa đủ
Natri croscarmellose
25mg
Magnesi stearat
4mg
Talc
6mg
a) Nêu vai trò các tá dược trong công thức
b) Trình bày quy trình bào chế viên nén trên
c) Trình bày những nội dung bắt buộc phải có trên nhãn của vĩ thuốc chứa 10 viên nén
paracetamol 500mg
Giải :
a) Nêu vai trò các tá dược trong công thức
- Tinh bột mì: tá dược độn, rã
- Avicel (cellulose vi tinh thể) : tá dược rã, độn, có khả năng chịu nén tốt
- Hồ tinh bột 10% : tá dược dính lỏng, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên
- Natri croscarmellose: tá dược siêu rã
- Magnesi stearat , Talc: tá dược trơn ( nghiền qua rây 180)
b) Trình bày quy trình bào chế viên nén : viên được bào chế = pp xát hạt ướt:
- Nghiền rây dược chất, tá dược độn qua cở rây thích hợp (250)
- Nghiền rây tá dược trơn qua rây 180
- Trôn dược chất với tinh bột, avicel theo nguyên tắc đồng lượng

11
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Cho từ từ Hồ tinh bột vào khối bột kép trên, nhào thành khối ẩm
- Xát hạt qua cỡ rây thích hợp. có thể xát hạt 2 lần
- Sấy hạt ở nhiệt độ 60 – 700C tới độ ẩm đạt yêu cầu ( 2 – 4% )
- Sửa hạt, trộn hạt khô với Natri croscarmellose, Magnesi stearat , Talc
- Dập viên với bộ chày cối thích hợp, điều chỉnh khối lượng trung bình viên và độ cứng của viên đạt yêu
cầu
- Đóng gói, dán nhãn đúng quy định.
c) Trình bày những nội dung bắt buộc phải có trên nhãn của vĩ thuốc chứa 10 viên nén
paracetamol 500mg
- Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất: là tên đầy đủ của cơ sở sản xuất được ghi trong các văn bản pháp lý
liên quan đến việc thành lập cơ sở sản xuất đó. Tên nhà sản xuất có thể viết tắt nhưng phải đảm bảo
nhận diện được tên nhà sản xuất, không được dùng tên giao dịch để thay thế.
- Tên thuốc kèm theo hàm lượng : (Paracetamol 500mg)
- Số lô sản xuất do cơ sở sản xuất quy định. Trường hợp cấu trúc của số lô sản xuất không thể hiện
được ngày sản xuất, cơ sở sản xuất phải ghi thêm ngày sản xuất
- Có hạn dùng; ghi tháng và năm hết hạn sử dụng, tháng có thể ghi = chữ hoặc số , năm được ghi = 2
số cuối của năm.

Chuyên đề 3: THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN
I- ĐAI CƢƠNG VỀ BỆNH:
1/ Định nghĩa:
- Đau là cơ chế tự vệ của cơ thể chống lại những kích thích có hại, là một biểu hiện về cảm giác và cảm
xúc, liên quan đến tổn thương có thật hoặc tổn thương tiềm tàng của cơ thể.
2/ Nguyên nhân: Đau có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau:
- Đau do cảm thụ : Gây ra do kích thích các thụ thể cảm nhận đau còn nguyên vẹn , do tổn thương mô,
cơ quan
- Đau do bệnh lý thần kinh: Gây ra do sự tổn thương các dây thần kinh
3/ Nguyên tắc điều trị:
Có 4 nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau TW:
* Chỉ sử dụng trong trường hợp đau ở mức độ nặng và vừa, khi nhóm giảm đau ngoại vi không đủ hiệu
lực.
* Sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tùy mức độ đau.
* Thuốc được dùng đều đặn để có nồng độ trong máu ổn định với đau do ung thư
* Lưu ý việc dùng các biện pháp hỗ trợ và thuốc để giảm tác dụng không mong muốn.
II- ĐẠI CƢƠNG VỀ THUỐC:
1/ hái niệm:
- Thuốc giảm đau là thuốc có tác dụng làm giảm hoặc mất cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên
nhân gây đau, không làm mất cảm giác khác và không làm mất ý thức.
2/ Tác dụng và cơ chế chung của thuốc giảm đau TW:
- Tác dụng đặc hiệu trên Receptor opioid và bị mất tác dụng bởi các chất đối kháng là Naloxon và
Naltrexon.
- Tác dụng giảm đau mạnh, chọn lọc và sâu trong nội tạng.
- Có tác dụng an thần gây ngủ.
- Gây ức chế hô hấp.
- Gây sảng khoái và gây nghiện.
- Cơ chế :

Tác dụng trên receptor opioid (Receptor ): Opioid - receptor   hoạt hóa Gi  ức chế
adenylcyclase

Hoạt hóa kênh K+ (postsynaptic)

Ức chế kênh Ca++ (presynaptic)

Ngoài ra: ức chế giải phóng ACh, NE, serotonin, glutamat & chất P
3/ Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng:
- các thuốc trong nhóm đều có cấu trúc Nhân Phenanthren tương tự morphin – là cấu trúc quyết định
tác dụng giảm đau của các thuốc.

12
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Khi thay đổi nhóm –OH ở C3 ; C6 trong phân tử morphin thì tác dụng dược lý và đặc tính DĐH thay đổi
như sau:
+ Methyl hóa nhóm –OH ở C3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm;tác dụng giảm ho tăng lên; sinh
khả dụng qua đường uống cũng tăng . vd: codein
+ Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 và / hoặc C6 : thuốc xâm nhập qua hàng rào máu não tốt hơn morphin;
t/dụng giảm đau gây nghiện tăng. Vd: Heroin
+ Khử H của –OH ở C6 tạo nhóm ceton hoặc ester hóa thì : tác dụng giảm đau và độc tính tăng,
nhưng thời gian tác dụng lại ngắn. vd: Hydromorphon
- Thay –CH3 ở C17 bằng nhóm allyl (- CH2-CH=CH2 ) thì được Nalorphin tác dụng đối kháng với Morphin
4/ Phân loại: Dựa vào cơ chế tác dụng chia thành 3 nhóm:
- Thuốc chủ vận trên Receptor opioid:
+ Các Opioid tự nhiên : Morphin và dẫn xuất: Morphin, Codein…
+ Các Opioid tổng hợp: Pethidin, Methadon…
- Thuốc chủ vận - đối kháng hỗn hợp và chủ vận từng phần trên Receptor opioid: Pentazocin,
Nalorphin, butorphanol.…
- Thuốc đối kháng đơn thuần trên Receptor opioid: Naloxon, Naltrexon.
5/ Tác dụng MM:
- Cấp: buồn nôn, nôn, táo bón, bí tiểu, ức chế hô hấp, co đồng tử, hôn mê, truỵ tim mạch  tử vong
 Xử trí: Dùng thuốc đối kháng: Naloxon, naltrexon, atropin . Tăng cường chức năng sống (duy trì hô
hấp, tuần hoàn)
- Mạn :
Nghiện thuốc ; Cai thuốc
 Xử trí: Ngừng thuốc, dùng methadon , Cách ly môi trường & tâm lý liệu pháp
6/ Chỉ định:
- Giảm đau: từ đau vừa đến đau nặng: morphin, pethidin, fentanyl, Codein, Pentazocin, …
- Làm thuốc tiền mê: Morphin, Fentanyl…
- Giảm ho: Codein, Dextromethorphan…
2
- tiêu chảy : Loperamid, diphenoxylat
HO 3
1
- Cai nghiện : Methadon, Naloxon & naltrexon
4

III. THUỐC CỤ THỂ :

12

O

13

11
10
14

HCl 3H2O

9

17 N CH3
THUỐC CÓ NGUỒN GỐC HO5 DƢỢC:
15

HO

16

6
8

1. MORPHIN
HYDROCLORID
7

Tên khoa học: 3,6-dihydroxy-4,5-epoxy-7,8-dihydro-17-methyl morphinan HCL.
Biệt dƣợc: Epimor, Morphitec
1/ Nguồn gốc: Chiết xuất từ nhựa cây thuốc phiện (Papaver somniferum họ thuốc phiện Papaveraceae)
Phương pháp chiết xuất như sau:

13
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

2/ Tính chất.
a. Lý tính:
- Bột kết tinh trắng hình kim, ko màu
- Dễ thăng hoa, dễ biến màu ngoài không khí.
- Độ tan: + Tan trong nước, glycerin, dung dịch kiềm mạnh.
+ Khó tan trong EtOH, không tan trong Ether.
- Hấp thụ UV mạnh
- IR đặc trưng, có góc quay cực riêng
b. Hóa tính:
- Phản ứng của Nitơ bậc 3→ có t/chất của Alcaloid → cho phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid.
- Phản ứng của nhóm - OH phenol → có tính acid
- Tính khử
- Nhân thơm → hấp thụ UV.
- Cho Phản ứng của ion Cl3/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
- đo phổ hồng ngoại, so sánh với chất chuẩn
- Đo góc quay cực
- Phản ứng với thuốc thử alcaloid:
+ Dragendoff → tủa da cam.
+ Marquis → tủa đỏ tía sau chuyển sang màu tím.
+ Frod → có màu tím chuyển sang xanh.
- Với nhóm –OH phenol:
+ Tác dụng với FeCl3 → màu tím.
+ Tác dụng với muối Diazoni / OH- → màu đỏ của phẩm màu nitơ.
- Tính khử: dễ bị oxy hóa
+ Tác dụng với K3 [ Fe(CN)6] / HCl → Dehydrodimorphin + acid Ferocyanic, nếu thêm FeCl3 → màu
xanh lam phổ của Ferocyanid feric (Codein không cho P/ư này).
+ Tác dụng với KI giải phóng Iod.

14
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Nhân thơm: hấp thụ UV
- Cho phản ứng của ion Cl- : tác dụng với AgNO3 → kết tủa trắng
b. Thử tạp: các tạp chất liên quan xác định bằng SKLM.
c. Định Lượng:
- Định lượng PP đo acid trong môi trường khan: ( hòa tan / CH3COOH; định lượng = 1 acid mạnh HClO4
0,1M; phát hiện điểm tương đương = chỉ thị tím tinh thể
- Định lượng HCl bằng phương pháp đo bạc.
- Định lượng bằng pp đo quang
- định lượng = pp HPLC
4/ Dƣợc động học.
a. Hấp thu:
- Qua đường: uống, tiêm, hô hấp trong đó đường tiêm hấp thu nhanh và mạnh hơn.
- SKD đường uống thấp khoảng 25%, vì chuyển hóa qua gan lần đầu lớn.
b. Phân bố:
- Liên kết Protein huyết tương khoảng 30%.
- Tập trung ở cơ vân, gan, phổi, thận.
- Qua được hàng rào máu não, nhau thai, sữa mẹ.
c. Chuyển hóa và thải trừ:
- Chuyển hóa ở gan chủ yếu là liên hợp với a.glucoronic.
- Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân ( có chu kỳ gan ruột), T1/2 là 2-3h
5/ Tác dụng và cơ chế t/dụng.
Tác dụng chọn lọc trên receptor µ. Liều cao cò có t/dụng trên các receptor opioid khác. Tác dụng thay đổi
theo liều, lứa tuổi, giới tính, loài…tuy nhiên, tác dụng chính là ức chế TKTW
a. Trên thần kinh TW
 Tác dụng giảm đau: Giảm đau mạnh, giảm đau nội tạng và chọn lọc ( chọn lọc trên trung tâm đau,
không ảnh hưởng tới cảm giác khác và không mất ý thức).
+ Cơ chế: Tác dụng chọn lọc trên receptor μ → giảm giải phóng các chất dẫn truyền TK và làm tăng
ngưỡng chịu đau.
 Tác dụng an thần gây ngủ: Tác dụng này chỉ rõ khi dùng liều thấp hơn liều giảm đau, và chỉ rõ ở người
cao tuổi. Ít gây buồn ngủ ở người trẻ tuổi.
 Tâm thần: Gây cảm giác sảng khoái, mơ màng, tăng trí tưởng tượng. Mất cảm giác đói khát, buồn
phiền. Dùng lâu gây nghiện.
b. Trên hô hấp:
+ Liều điều trị: Ức chế trung tâm hô hấp, giảm hoạt động của hệ hô hấp làm nhịp thở chậm và sâu,
+ Liều cao: ức chế mạnh hô hấp → rối loạn hô hấp.
+ Cơ chế gây ức chế hô hấp : thuốc làm giảm đáp ứng của trung tâm hô hấp đối với CO2 và ức chế
trung tâm hô hấp ở hành não. Ngoài ra, thuốc còn gây co thắt cơ trơn phế quản
- Ức chế trung tâm ho và phản xạ ho → giảm ho.
c. Trên tuần hoàn:
+ Liều điều trị: ít ảnh hưởng.
+ Liều cao: chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp.
d. Trên tiêu hóa:
+ Làm giảm nhu động dạ dày- ruột, giảm tiết dịch tiêu hóa → táo bón
+ Co cơ vòng Oddi gây tăng áp lực ống mật chủ.
e. Trên tiết niệu : thuốc gây co cơ vòng bàng quang → gây bí tiểu.
f. Tác dụng khác:
+ Dễ gây nôn do kích thích trung tâm nôn.
+ Hạ thân nhiệt do kích thích trung tâm tỏa nhiệt.
+ Tăng tiết hormon tuyến yên.
+ Giảm chuyển hóa, giảm oxy hóa.
+ Kích thích trung tâm dây III → co đồng tử.
+ Giảm tiết dịch, tăng tiết mồ hôi.
6/ Chỉ định:

15
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

Đau nặng hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như sỏi mật, sỏi thận, ung thư…
Phù phổi cấp thể nhẹ hay vừa.
Dùng làm thuốc tiền mê.
Tác dụng MM.
Buồn nôn, nôn, táo bón.
Ức chế hô hấp.
Co đồng tử.
Độc tính cấp: khi dùng liều 0,05-0,06g , liều gây chết 0,1-0,15g
+ Triệu chứng: hôn mê, co dồng tử, suy hô hấp nặng → giãn mạch, suy hô hấp → tử vong.
+ Xử trí: dùng chất đối kháng morphin như Naloxon kết hợp Atropin.
- Độc tính mãn: - Dùng 2-3 tuần liên tục → quen thuốc → nghiện
- Nếu không tiếp tục dùng → hội chứng cai thuốc.
Xử trí: + Cách ly với môi trường gây nghiện
+ Kết hợp lao động chân tay và vật lý trị liệu.
+ Dùng chất đối kháng với opiat.
8/ Chống chỉ định.
- Suy hô hấp, HPQ.
- Chấn thương não hoặc tăng áp lực sọ não.
- Trạng thái co giật.
- Nhiễm độc rượu cấp.
- Đang dùng các IMAO.
- Trẻ em < 30 tháng tuổi.
- Suy gan nặng.
- Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân.
- Thận trọng với người già và PNCT.
9/ Tƣơng tác thuốc.
- Với các thuốc ưc chế TKTW khác : thuốc an thần, giảm đau, gây ngủ… làm tăng tác dụng ức chế
TKTW của morphin → Không dùng kết hợp.
- Với các IMAO → trụy tim mạch, hôn mê, có thể tử vong → Không được phối hợp.
10/ Chế phẩm và liều dùng.
- Viên nén, viên nang 10-200mg.
- Ống tiêm 10mg/ml ; 20mg/2ml,
Tiêm dưới da, tiêm bắp:
- Người lớn: 5-20mg x 2-4 lần / 24h.
- Trẻ em > 30 tháng: 0,1-0,2mg / kg / lần.
Uống: 10mg/lần x 2-4 lần / 24h.
11/ Liên quan cấu trúc tác dụng : ( như phần đại cương)
- Khi thay đổi nhóm –OH ở C3 ; C6 trong phân tử morphin thì tác dụng dược lý và đặc tính DĐH thay đổi
như sau:
+ Methyl hóa nhóm –OH ở C3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm;tác dụng giảm ho tăng lên; sinh
khả dụng qua đường uống cũng tăng . vd: codein
+ Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 và / hoặc C6 : thuốc xâm nhập qua hàng rào máu não tốt hơn morphin;
t/dụng giảm đau gây nghiện tăng. Vd: Heroin
+ Khử H của –OH ở C6 tạo nhóm ceton hoặc ester hóa thì : tác dụng giảm đau và độc tính tăng,
nhưng thời gian tác dụng lại ngắn. vd: Hydromorphon
- Thay –CH3 ở C17 bằng nhóm allyl (- CH2-CH=CH2 ) thì được Nalorphin tác dụng đối kháng với Morphin
12/ Quy định quản lý thuốc gây nghiện: ????????
7/
-

2. PETHIDIN HYDROCLORID
CH3
N
HCl
H5C6

COOC2H5

Tên khoa học: N-methyl- 4-phenyl-4-carbethoxypiperidin hydroclorid.
Tên khác: Meperidin, Dolargan, Dolosal, Dolantin.
1/ Nguồn gốc.

16
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Là chất được tổng hợp hóa học, điều chế từ benzyl clorid.
C6H5 CH2

Cl

SOCl2
Thionylclorid

NH( CH2

CH2 OH )2

( diethanolamin )

C6H5 CH2 N( CH2 CH2 OH )2
C2H5OH
H2SO4

C6H5 CH2 N( CH2 CH2 Cl )2

CH3
N
C6H5 CH2 N

COOC2H5
C6H5

H2 / Pt
HCHO

HCl
H5C6

COOC2H5

2/ Tính chất.
a. Lý tính:
- Bột kết tinh trắng, không mùi.
- Độ tan: + tan trong EtOH, nước
+ ít tan trong ether, benzen
- Vững bền trong không khí.
- Hấp thụ UV, IR đặc trưng
b. Hóa tính:
- Nhân piperidin.
- Nhân thơm.
- Nhóm chức ester và tính chất của phân tử HCl.
3/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
- Đo IR so sánh phổ chuẩn
- SKLM.
- Đun chế phẩm với a.acetic và a. Sulfuric → Ethyl acetat có mùi thơm đặc biệt.
- Phản ứng của N bậc 3 : p/ứng với các TT chung của alcaloid
- Chế phẩm / nước + a. picric → tủa ; tủa này có Tn / c 187-189oC.
- Vô cơ hóa cho phản ứng của ion Cl- : Dd cho kết tủa trắng với AgNO3
b. Định lượng:
- PP đo quang, HPLC
- Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường a.acetic khan: : ( hòa tan / CH3COOH; định
lượng = 1 acid mạnh HClO4 0,1M; phát hiện điểm tương đương = chỉ thị tím tinh thể
- Định lượng HCl bằng phương pháp đo bạc hoặc pp trung hòa
Phương pháp trung hòa: tủa alkaloid bằng NaOH. Hòa tan tủa vào HCl 0,1N dư. Định lượng HCl dư
bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein.
4/ Dƣợc động học.
a. Hấp thu:
- hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn Morphin, SKD 50%.
- Uống sau 1-2h đạt Cmax, duy trì tác dụng trong 2 - 4h.
b. Phân bố:
- Liên kết với Protein huyết tương khoảng 60%.
c. Chuyển hóa và thải trừ:
- Chuyển hóa ở gan tạo thành Normeperidin có t1/2 kéo dài hơn chất mẹ.
- Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa, T1 / 2 = 3h.
5/ Tác dụng và cơ chế.
- Trên thần kinh TW: Giảm đau kém morphin 10 lần. Ở liều giảm đau cũng có tác dụng gây sảng khoái,
gây nghiện và ức chế trung tâm hô hấp, nhưng không có tác dụng giảm ho.
- Trên tim mạch: làm hạ huyết áp do giảm sức cản ngoại vi, giãn mạch theo cơ chế trung ương nhưng
làm tăng lưu lượng tim, tăng nhịp tim.
- Trên tiêu hóa: Gây táo bón. Tăng áp lực đường mật.
6/ Chỉ định.
- Đau nặng hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như sỏi mật, sỏi thận, ung thư…
- Phù phổi cấp thể nhẹ hay vừa.
- Dùng làm thuốc tiền mê.
7/ Tác dụng MM.
- Buồn nôn, nôn,

17
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Gây táo bón và bí tiểu nhưng ít hơn morphin .
- Ức chế hô hấp.
- Co đồng tử.
- Độc tính: khác với morphin, có biểu hiện tương tự ngộ độc Atropin như nhịp tim nhanh, giãn đồng tử,
khô miệng, gây ảo giác, co giật.
- Dùng kéo dài sẽ gây nghiện.
8/ Chống chỉ định.
- Nhịp tim nhanh.
- Suy hô hấp, HPQ.
- Chấn thương não hoặc tăng áp lực sọ não.
- Trạng thái co giật.
- Nhiễm độc rượu cấp.
- Đang dùng các IMAO.
- Trẻ em < 30 tháng tuổi.
- Suy gan nặng.
- Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân.
- Thận trọng với người già và PNCT.
9/ Chế phẩm, liều dùng.
- Chế phẩm: viên nén 25mg, ống tiêm 100mg / 2ml
- Liều dùng: 75 – 100mg / 24h.

CHUYÊN ĐỀ 4 : THUỐC LỢI TIỂU
I/ Đại cƣơng nhóm thuốc
1/ Định nghĩa.
Thuốc lợi tiểu làm tăng khối lượng nước tiểu chủ yếu bằng cách làm tăng thải trừ Na+ và nước ở dịch
ngoại bào gây lợi niệu.
2/ Phân loại: Theo mục đích điều trị, phân thành 2 nhóm lớn:
- Lợi niệu giảm Kali :
+ Thuốc ức chế Carbonic anhydrase ( CA ): Acetazolamid.
+ Lợi niệu quai: Furosemid.
+ Lợi niệu Thiazid: Hydroclorothiazid.
- Lợi niệu giữ K+ : Spironolacton, amilorid…
- Ngoài ra còn có thuốc Lợi niệu thẩm thấu: Manitol …và ko gây rối loạn ion
3/ Cơ chế tác dụng của từng nhóm :
a) Thuốc lợi niệu giảm Kali máu :
 Thuốc ức chế Carbonic anhydrase ( CA ):
- Trong tế bào ống thận, enzyme CA xúc tác cho việc giải phóng ion H+ theo phản ứng sau:

- Sau khi được giải phóng, H+ sẽ bài xuất vào long ống thận và trao đổi với Na+ được tái hấp thu
- Khi enzyme CA bị phong tỏa, lượng H+ giảm hoặc ko được giải phóng. Vì vậy, Na+ giảm or ko được
tái hấp thu , thải trừ ra ngoài nước tiểu, kéo theo nước nên lợi tiểu
- Mặt khác do sự tranh chấp bài xuất giữa H+ và K+ , khi thiếu H+ thì K+ tăng thải trừ và hạn chế chuyển
NH3 thành NH4+ . như vậy, thuốc phong tỏa CA làm tăng thải trừ Na+ , K+, HCO3- , giảm Kali máu và
gây nhiễm acid chuyển hóa nếu dùng kéo dài
 Thuốc lợi tiểu quai: vị trí t/dụng ở quai henle. t/dụng lợi tiểu nhanh mạnh nhưng thời gian t/dụng
ngắn
- Tác dụng lợi tiểu theo các cơ chế sau:
+
+
+ Phong tỏa cơ chế đồng vận chuyển ở nhánh lên of quai Henle, làm tăng thải trừ Na , Cl , K kéo theo
nước nên lợi tiểu
+ Giãn mạch thận, tăng lưu lượng máu qua thận, tăng sức lọc cầu thận, phân phối lại máu có lợi cho
các vùng sâu ở vỏ thận. Kháng ADH tại ống lượn xa
+ Giãn TM, giảm ứ máu ở phổi, giảm áp suất thất trái
++
++
++
++
+ Tăng đào thải Ca , Mg làm giảm Ca , Mg máu
 Thuốc lợi niệu thiazid :
- Ức chế tái hấp thu Na+ và Cl- ở đoạn pha loãng của ống lượn xa, theo cơ chế đồng vận chuyển như
nhánh lên of quai Henle
- Liều cao gây ức chế enzym carbonic anhydrase (CA)

18
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Tăng thải trừ K+ theo 2 cơ chế :
o Thuốc ức chế CA, H+ giảm thải trừ nên K+ tăng thải
o Do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+
để kéo Na+ lại.
b) Thuốc lợi niệu giữ ali: ức chế tái hấp thu Na+ = cơ chế trao đổi với K+ vì thế giảm thải trừ K+ . tăng
thải Na+ kéo theo nước nên lợi tiểu. hiệu lực lợi tiểu yếu và gây tăng K + nên thường phối hợp với
thuốc lợi tiểu giảm Kali máu để giữ được t/dụng của thuốc và khác phục tăng K+ máu.
c) Thuốc lợi niệu thẩm thấu: các thuốc trong nhóm này được lọc tự do qua cầu thận, ít hấp thu qua ống
thận do phân tử lượng lớn, làm tăng áp lực thẩm thấu ở ống thận nên kéo theo nước trong lòng ống
gây lợi tiểu
II/ THUỐC CỤ THỂ:

1. FUROSEMID

Cl

H
N

CH2
O

H2NO2S

COOH

Tên khoa học: Acid-4-chloro-5-sulfamoyl-2-[ (2-furanylmethyl )amino] benzoic.
Tên khác: Frusemid,
1/ Nguồn gốc.
- Tổng hợp hóa học: Đun acid 2,4 – diclorobenzoic + a. clorosulfonic → cho tác dụng với NH3 → đun
hồi lưu với Furfurylamin ( dư nhiều ) / NaHCO3 → Furosemid thô → kết tinh lại từ EtOH loãng → Furosemid
( xem pt điều chế sgk hóa dược 1 trang 221)
2/ Tính chất.
a. Lý tính:
- Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, không mùi, không vị.
- Ko bền với ánh sáng, nhưng bền vững ngoài không khí.
- Ton/c = 210oC
- Độ tan: + Không tan trong nước, khó tan trong ether, hơi tan trong EtOH.
+ Tan trong aceton, MeOH, dd kiềm loãng.
+ Rất dễ tan trong dimethylformamid.
- Hấp thụ UV, IR đặc trưng
b. Hóa tính:
- Nhóm Carboxylic
- Nhóm sulfonamid
- Nhóm amin thơm.
- Nhân thơm.
- Ion Cl3/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
- Đo phổ tử ngoại, so sánh phổ chuẩn
- SKLM
- Nhóm acid carboxylic:
+ Furosemid tan/các dd kiềm do tạo muối với KL kiềm.
+ Thủy phân furosemid = acid, thêm Natri nitrit rồi thêm amoni sulfamat và N-(1-naphtyl) ethylendiamin
dihydroclorid thì tạo màu từ đỏ đến màu tím.
- Nhóm sulfonamide : có tính acid:

- Nhóm amin thơm: (tính base)
 Tính khử: làm mất màu TT có tính oxi hóa ( KMnO4..)
 Phản ứng tạo phẩm màu Nitơ:
Ar- NH2 + dd NaNO2/ HCl → Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + NaCl + 2H2O

19
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + β – naphtol → Ar – N = N - β – naphtol ( màu đỏ)
b. Định lượng:
- Phương pháp đo kiềm trong môi trường khan: hòa tan / DMF ( dimethyl formamid) ; định lượng = dd
chuẩn NaOH; tìm điểm tương đương = chỉ thị xanh Bromothymol.
- PP Đo quang, HPLC
4/ Dƣợc động học:
a. Hấp thu:
- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD theo đường uống là 60%. Đạt Cmax sau 1,5h
- Xuất hiện tác dụng nhanh: 3-5 phút sau tiêm tĩnh mạch, 10-20 phút sau khi uống.
b. Phân bố:
- Liên kết với protein huyết tương cao > 90%.
- Thời gian tác dụng 4-6h.
c. Chuyển hóa, thải trừ:
- Thải trừ chủ yếu qua thận, một phần qua mật. T1/2 = 1-1,5h.
5/ Tác dụng và cơ chế. ( nhƣ phần đại cƣơng thuốc lợi tiểu quai)
vị trí t/dụng ở quai henle. t/dụng lợi tiểu nhanh mạnh nhưng thời gian t/dụng ngắn. Tác dụng lợi tiểu theo
cơ chế sau:
+
+
+ Phong tỏa cơ chế đồng vận chuyển ở nhánh lên of quai Henle, làm tăng thải trừ Na , Cl , K kéo theo
nước nên lợi tiểu
+ Giãn mạch thận, tăng lưu lượng máu qua thận, tăng sức lọc cầu thận, phân phối lại máu có lợi cho
các vùng sâu ở vỏ thận. Kháng ADH tại ống lượn xa
+ Giãn TM, giảm ứ máu ở phổi, giảm áp suất thất trái
++
++
++
++
+ Tăng đào thải Ca , Mg làm giảm Ca , Mg máu
6/ Chỉ định.
- Cấp cứu: phù phổi cấp, phù nặng (xơ gan cổ chướng) ; cơn tăng huyết áp.
- Phù do bệnh gan, phổi, thận và phòng sản giật.
- Suy tim trái cấp; suy tim mãn tính đã kháng các thuốc lợi niệu khác.
- Điều trị chứng Ca++ máu cao.
- Thuốc đạt hiệu quả cao trong Suy thận urê huyết cao.
7/ Tác dụng MM.
- Rối loạn điện giải do tác dụng nhanh, mạnh nên thuốc thải nhanh nước và điện giải → cơ thể mệt mỏi,
chuột rút, có thể hạ huyết áp tư thế đứng.
- Nhiễm base: do giảm Cl- , K+, Ca++ , H+ trong máu.
- Rôí loạn chuyển hóa: tăng a. uric máu , tăng glucose máu, tăng cholesteron
- Rôí loạn chức năng gan, thận.
- Rôí loạn tiêu hóa, rối loạn tạo máu ( giảm tiểu cầu, bạch cầu).
- Độc với dây TK VIII: chóng mặt, ù tai ( có thể gây điếc)
- Dị ứng: nổi mẩn, đau cơ, đau khớp…
8/ Chống chỉ định.
- Mẫn cảm với thuốc.
- Xơ gan, gout.
- Giảm K+ máu, giảm thể tích máu → hạ HA.
9/ Chế phẩm và liều dùng.
- Chế phẩm: viên 20, 40, 80mg hoặc ống tiêm 20mg / 2ml.
- Liều dùng: uông 20-80 mg / ngày. Tiêm bắp, TM 1-2 ống/lần/ngày.
10/ Tƣơng tác.
- Phối hợp với kháng sinh aminosid: tăng độc tính dây VIII → điếc.
- Phối hợp các thuốc gây xoắn đỉnh : Quinidin, Aminodaron, Astemisol, erythromycin… tiêm tĩnh mạch
làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim.
- Phối hợp với thuốc ức chế men chuyển → hạ HA đột ngột.
- Phenytoin làm giảm tác dụng lợi tiểu của thuốc.
- Dùng đồng thời với Glycosid trợ tim loại Digitalis → tăng độc tính của các thuốc này.
O

O
H2NO2S

S
1

8
7

3

6

Cl

2NH

4

5

N
H

2. HYDROCHLOROTHIAZID:

Tên khoa học: 6-cloro-3,4 –dihydro-2H-1,2,4 –benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1- dioxyd.

20
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

Biệt dƣợc: Apo- hydro, Hypothiazid, Hydro-chlor.
1/ Nguồn gốc.
Tổng hợp hóa học:
Acyl hóa 3 – chloroanilin bằng a. chlorosulfonic → 4,6 – disulfonylchlorid + NH3
→ 4,6 – disulfonamid + Formaldehyd (đun nóng) → Hydrochlorothiazid.
2/ Tính chất.
a. Lý tính:
- Bột kết tinh trắng, không mùi.
- Độ tan: ít tan trong nước, tan tốt trong một số dung môi hữu cơ
- Hấp thụ UV, IR đặc trưng
b. Hóa tính:
- Tính acid yếu (sulfonamid), base yếu (amin thơm), dễ bị thủy phân.
- Nhân thơm → hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại.
- tan trong các dd kiềm
- cho phản ứng với các TT chung của alkaloid
- thủy phân = kiềm, giải phóng amoniac
- thủy phân = acid giải phóng amin thơm bậc 1
- vô cơ hóa trog sự có mặt của chất oxy hóa
3/ iểm nghiệm.
a. Định tính:
- Hydrochlorothiazid dễ tan trong các dd kiềm, T/d với một số muối → muối mới ↓ hoặc dd có màu.
- Hydrochlorothiazid tan trong HCL, DD cho P/ứng dương tính với TT chung của alkaloid
- Phản ứng của nhóm sulfonamide

- Đun với dd kiềm giải phóng NH3 làm xanh giấy quì đỏ.
- T/d với hydroperoxyd hoặc HNO3 → ion sulfat, phát hiện ion sulfat bằng BaCl2:

- Thủy phân hydroclorothiazid giải phóng nhóm amin thơm tự do , phát hiện amin này = p/ứng tạo phẩm
màu azo.
- Định tính = đo phổ tử ngoại so sánh phổ chuẩn
- Định tính = SKLM, quét phổ UV
b. Định lượng:
- Phương pháp đo kiềm trong môi trường khan, dm dimethylsulfoxyd, chất chuẩn tetrabutylamino
hydroxyd, chỉ thị đo thế (lấy điểm uốn thứ 2). Trong trường hợp này, cả 2 chức acid đều tham gia p/ư.
- PP Đo quang, HPLC
4/ Dƣợc động học.
a. Hấp thu:
- Hấp thu tốt qua đường uống, thời gian tác dụng dài 6-12h.
b. Phân bố:
- Thuốc qua được rau thai và sữa mẹ.
c. Chuyển hóa, thải trừ.
- Thải trừ qua thận.
- Cạnh tranh bài tiết với a.uric → làm giảm bài xuất a.uric qua thận.
5/ Tác dụng và cơ chế.
a. Cơ chế:
- Ức chế tái hấp thu Na+ và Cl- ở đoạn pha loãng của ống lượn xa, theo cơ chế đồng vận chuyển như
nhánh lên of quai Henle
- Liều cao gây ức chế enzym carbonic anhydrase (CA)
- Tăng thải trừ K+ theo 2 cơ chế :
o Thuốc ức chế CA, H+ giảm thải trừ nên K+ tăng thải
o Do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+
để kéo Na+ lại.

21
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Không tăng thải trừ HCO3- → khôngnhiễm acid máu.
b. Tác dụng:
- Td lợi niệu trung bình, tác dụng cả trong môi trường acid và base.
- Ít làm RL thành phần dịch ngoại bào.
- Làm giảm tiết a.uric qua ống thận → tăng a.uric máu.
- Dùng lâu: làm giảm Ca++ niệu , tăng thải trừ Mg++ → giảm Mg++ máu.
- Làm hạ huyết áp trên bệnh nhân tăng HA do thải muối và ức chế tại chỗ tác dụng của các chát co
mạch như Vasopressin, No-adrenalin.
6/ Chỉ định.
- Phù các loại bệnh về gan, thận, tim mạch và nhiễm độc thai nghén .
- Tăng HA. Thường phối hợp với các thuốc hạ HA khác
- Tăng Ca++ niệu ko rõ ng/ nhân → gây sỏi thận.
7/ Tác dụng MM.
- RL điện giải: dùng lâu gây giảm Na+, giảm K+, giảm Mg++ và tăng Ca++ máu → mệt mỏi, nhức đầu,
buồn nôn, nhiễm base chuyển hóa.
- RL chuyển hóa:
+ Tăng a.uric máu → làm bệnh gout nặng thêm và phát triển.
+ Làm nặng thêm bệnh đái đường tụy do ư / c giải phóng Insulin và tăng bài xuất Catecholamin →
tăng Glucose máu và cholesteron huyết.
- Gây dị ứng.
8/ Chống chỉ định.
- Trạng thái giảm K+ máu trên bệnh nhân xơ gan.
- Đang điều trị bằng chế phẩm Digitalis.
- Bệnh nhân gout, hay suy gan, thận.
- Mẫn cảm với thuốc.
- Dị ứng với sulfamid
9/ Chế phẩm và liều dùng.
- Chế phẩm viên nén 25mg, 100mg
- Liều dùng 0,025-1g / lần x 2 lần / ngày.
10/ Bào chế : đề thi tốt nghiệp LTTH năm 2013
a) Trình bày vai trò các tá dược trong công thức viên nén sau :
Hydroclorothiazid
25mg
Avicel PH 101
30mg
Latose
45mg
Natri croscarmellose
10mg
PVP K-30
4mg
Talc
4mg
Magnesi stearat
2mg
Aerosil 200
1mg
Natrilaurylsulfat
0,5mg
Nƣớc tinh khiết
vừa đủ
b) Trình bày nhãn của lọ thuốc, mỗi lọ chứa 500g bột hydroclorothiazid
- Nêu những nội dung bắt buộc cần phải có trên nhãn
- Vẽ nhãn của lọ thuốc trên
Giải :
a. Nêu vai trò các tá dược trong công thức
- Dược chất ít tan trong nước, cần sử dụng cá tá dược làm tăng độ rã và độ hòa tan
- Avicel PH 101 (cellulose vi tinh thể) : tá dược rã, độn, có khả năng chịu nén tốt, tá dược dính khô
- Lactose : tá dược độn
- Natri croscarmellose: tá dược siêu rã, rã theo cơ chế trương nở
- PVP K30: tá dược dính thân nước
- Magnesi stearat , Talc: tá dược trơn ( nghiền qua rây 180) điều hòa sự chảy
- Aerosil 200: tá dược trơn điều hòa sự chảy
- Natrilaurylsulfat: tá dƣợc trơn, chất diện hoạt, cải thiện độ hòa tan cho dƣợc chất
- Nƣớc tinh khiết
b. Trình bày những nội dung bắt buộc phải có trên nhãn của lọ thuốc chứa 500g bột
hydroclorothiazid
Nhãn nguyên liệu
- Tên nguyên liệu
- Khối lượng tịnh/ thể tich

22
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

-

2015

- Số đăng ký (nếu có)
- Hàm lượng, nồng độ
- Số lô SX, ngày SX
Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất, xuất xứ
Tiêu chuẩn của nguyên liệu
Hạn dụng, điều kiện bảo quản
Tên, địa chỉ cơ sở nhập khẩu

CHUYÊN ĐỀ 5 : THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT

P

I- ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH:
1/ Định nghĩa:
- Tăng huyết áp (THA) là tình trạng tăng HA tâm thu và/hoặc HA tâm trương có hoặc không có nguyên
nhân.
- Nguyên nhân:
+ 90-95% không rõ nguyên nhân.
+ 5-10%: do bệnh lý tim, thận hoặc do di truyền …
2/ Chẩn đoán:
Để chẩn đoán xác định bệnh THA phải dựa vào chỉ số HA của bệnh nhân. HA có sự biến thiên tự nhiên
rất nhiều → phải đo nhiều lần và ở nhiều thời điểm khác nhau.
- HA bình thường: 80 – 120mmHg.
- THA nhẹ: 90 – 150mmHg.
- THA trung bình: 100 – 170mmHg.
- THA nặng: 110 – 180mmHg.
* Các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều do THA:
- Tim: phì đại tâm thất, cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim.
- Não: xuất huyết não → đột quỵ, thiếu máu não cục bộ thoáng qua.
- Thận: suy thận, THA do thận.
- Mắt: xuất huyết võng mạc, phù gai thị.
3/ Nguyên tắc điều trị.
- Điều trị sớm và lâu dài.
- Đưa HA về mức tối ưu: mức thấp nhất mà b/n có thể sinh hoạt được bình thường.
- Kết hợp điều trị thuốc với chế độ sinh hoạt hợp lý.
- Chọn thuốc ít tác dụng phụ, phù hợp với đối tượng bệnh
- Điều trị các yếu tố nguy cơ và bệnh mắc kèm nếu có.
5/ Điều trị cụ thể:
a. Biện pháp không dùng thuốc:
Điều chỉnh cách sinh hoạt phù hợp với bệnh nhân:
- Ngừng hút thuốc lá.
- Giảm cân nặng (nếu thừa cân)
- Hạn chế uống rượu, hạn chế ăn mặn.
- Tăng hoạt động thể lực.
b. Biện pháp dùng thuốc: dùng thuốc hạ HA tác động vào cơ chế gây tăng HA: tăng thải ion Na + ,
chống co mạch….:
- Thuốc lợi tiểu → tăng thải Na+ và nước.
- Thuốc chẹn β, α giao cảm và giao cảm TW → ngăn cả tác động của TK giao cảm.
- Thuốc ư /c men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin, thuốc chẹn kênh Ca++ , thuốc giãn mạch
trực tiếp → chống co mạch.
II- ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM THUỐC.
1/ Phân loại:
Theo cơ chế điều hòa HA, chia thành 5 nhóm:
- Nhóm 1: Thuốc lợi tiểu.
- Nhóm 2: Thuốc giảm hoạt động hệ giao cảm và hủy receptor adrenergic
+ Tác động lên giao cảm TW.
+ Liệt hạch.
+ Tác dụng lên TK hậu hạch giao cảm.
+ Hủy α – adrenergic
+ Hủy β – adrenergic.
- Nhóm 3: Thuốc giãn mạch trực tiếp.
- Nhóm 4: Thuốc chẹn kênh Ca++ tác dụng trên tim mạch.

23
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Nhóm 5: Thuốc ức chế hệ RAA
+ Ức chế enzym chuyển dạng angiotensin (ECA – Angiotensin Coverting Enzym)
+ Ức chế receptor AT1 của angiotensin II.
2/ Cơ chế điều hòa HA:
- HA phụ thuộc 2 yếu tố chính: Cung lượng tim và sức cản ngoại vi.
- 2 yếu tố này lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác: hoạt dộng của hệ TKTW, hệ TK thự c vật của vỏ và
tủy thượng thận, ADH, hệ RAA, tình trạng cơ tim.
- 2 thông số của HA là tiền gánh và hậu gánh phụ thuộc vào sự co hẹp lòng mạch.
→ Thuốc điều trị THA phải tác động lên các khâu của cơ chế điều hòa để làm giãn mạch, giảm lưu lượng
tim → hạ HA.
Sơ đồ cơ chế hình 1.5 : sgk dược lý 2 trang 55
LƯU Ý: xem thêm cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc trong sgk dược lý 2 trang 55
III / THUỐC CỤ THỂ :

1. NIFEDIPIN

( Chẹn kênh Ca++ )
Tên khoa học: dimethyl 1,4- dihydro- 2,6- dimethyl-4-(2- nitrophenyl) pyridin3,5- dicarboxylat.
Biệt dƣợc: Adalat, Cordicant.
+ NH3
1/ Nguồn gốc: Tổng hợp.
Acetylacetat methyl + 2- nitrobenzaldehyd
Nifedipin
- H2O
2/ Tính chất lý hóa :
- Bột kết tinh màu vàng nhạt, dễ bị biến màu khi tiếp xúc với ánh sáng.
- Tn / c = 171 – 175oC.
- Độ tan:
+ Không tan trong nước
+ Tan trong MeOH, EtOH.
+ Dễ tan trong ether, cloroform.
- Hấp thụ UV mạnh, IR đặc trưng.
- Nhóm Nitro thơm Ar-NO2 khử hóa tạo amin thơm → phản ứng tạo màu:
 Tính khử: làm mất màu TT có tính oxi hóa ( KMnO4..)
 Phản ứng tạo phẩm màu Nitơ:
Ar- NH2 + dd NaNO2/ HCl → Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + NaCl + 2H2O
Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + β – naphtol → Ar – N = N - β – naphtol ( màu đỏ)
3/ Kiểm nghiệm
a. Định tính:
- Đo phổ hấp thụ tử ngoại
- Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn, SKLM
- Tạo phẩm màu nitơ: Khử hóa nhóm nitro thành amin thơm bậc I → tạo muối diazoni với HNO 2, sau đó
ngưng tụ với một phenol → phẩm màu nitơ (màu đỏ)
b. Định lượng:
- PP đo acid trong môi trường khan: ( hòa tan / CH3COOH; định lượng = 1 acid mạnh HClO4 0,1M; phát
hiện điểm tương đương = cách đo thế
- = PP đo ceri : dùng dd chuẩn là ceri amoni sulfat 0,1M (chất oxh). Trong p/ư, phần dihydropyridin bị
oxy hóa thành pyrodin.
- PP HPCL.
- PP đo quang
4/ Dƣợc động học.
- Đạt nồng độ tối đa trong huyết tƣơng sau 0,5 – 1 giờ
- Dạng giải phóng kéo dài đạt nồng độ tối đa sau 6 – 8 giờ
- Thải trừ chủ yếu qua thận. thời gian bán thải : 16 – 18 giờ
5/ Tác dụng và cơ chế.
a. Tác dụng:
- Giãn mạch ngoại vi nhiều → giảm hậu gánh → hạ HA.
- Không tác dụng đến nút nhĩ thất → không ảnh hưởng đến dẫn truyền TK tim, nhưng gây phản xạ
giaocảm → tăng nhịp tim.
- Cải thiện chức năng thận do: Tăng lượng máu vào thận. Không ảnh hưởng tới hệ RAA.

24
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Ôn thi lý thuyết tổng hợp -Tổ 3 – lớp C4K46

2015

- Khác với thuốc chẹn kênh Ca++ khác: ngoài giãn mạch, còn giãn PQ, cơ trơn tiêu hóa và tử cung.
b. Cơ chế:
- Gắn đặc hiệu vào kênh Ca++ có ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch → phong tỏa không cho Ca ++ đi
vào tế bào → làm giãn cơ.
- Ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng ở trong tế bào cơ trơn → tăng nucletid vòng → giãn cơ trơn
mạch máu → hạ HA.
- ↑ lưu lượng máu tới cầu thận ↑ sức lọc cầu thận → lợi tiểu → ↓ hạ HA.
6/ Chỉ định.
- Điều trị tăng HA.
- Cơn đau thắt ngực thể ổn định và Prizmetal, thể không ổn định.
7/ Tác dụng MM.
- RLTH
- Tăng enzym gan, tăng sản lợi, đau cơ, rối loạn thị giác.
8/ Chống chỉ định.
- Mẫn cảm với thuốc.
- Thận trọng trong suy gan, PNCT và cho con bú.
9/ Chế phẩm và liều dùng.
- Adalat viên bọc đường 10mg, viên nén 20mg tác dụng nhanh, ngắn.
- Adalat LA 30mg, Adalat LP 20mg tác dụng kéo dài, liều 20 - 60mg/ngày
10/ Bào chế : đề thi LTTH năm 2009
a) Viên nén nifedipin có công thức sau:
Niedipin
10mg
Tinh bột mì
30mg
Lactose
60mg
DD PVP 10% trong ethanol 900C vừa đủ
Natri croscarmellose
5mg
natri starch glycobat
Magnesi stearat
2mg
Talc
5mg
Aerosil
3mg
- Nêu vai trò các thành phần trong công thức
- Trình bày vắn tắt các bước trong quy trình bào chế
b. Trình bày nội dung tờ HDSD thuốc nifedipin viên nén 10mg

 Giải :
a.
- Nêu vai trò các thành phần trong công thức
+ Niedipin : dược chất
+ Tinh bột mì : tá dược độn, rã
+ Lactose : tá dược độn
0
+ DD PVP 10% trong ethanol 90 C : tá dược dính
+ Natri croscarmellose, natri starch glycobat: tá dược siêu rã
+ Magnesi stearat , Talc , Aerosil: tá dược độn, trơn chống dính, điều hòa sự chảy
- Trình bày vắn tắt các bước trong quy trình bào chế
+ Nghiền và rây nguyên liệu
+ Trộn bột kép tinh bột, nifedipin, lactose, natri starch glycobat theo nguyên tắc đồng lượng
+ Nhào ẩm với dd PVP
+ Xát hạt qua rây (0,6 – 0,8 mm) có thể dùng pp thủ công hoặc thiết bị phù hợp
+ Sấy cốm tới độ ẩm thích hợp ( 2- 3%)
+ Sửa cốm qua rây
+ Trộn tá dược trơn, natri croscarmellose ( đã rây qua rây 180 hoặc 125)
+ Dập viên, đóng gói
b. Trình bày nội dung tờ HDSD thuốc nifedipin viên nén 10mg ( phần Pháp chế dược)
- tên thuốc : tên quốc tế, tên biệt ược nếu có
- công thức 1 viên nifedipin 10mg ( trong công thức phải ghi hàm lượng nifedipin và hàm lượng tá
dược)
- Dạng bào chế: viên nén
- Quy cách đóng gói: (ví dụ hộp 10 vỉ x 10 viên nén)
- Chỉ định

25
TÀI LIỆU THAM KHẢO


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×