Tải bản đầy đủ

Tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của một số base schiff và dẫn chất amin tương ứng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
CỦA MỘT SỐ BASE SCHIFF VÀ DẪN CHẤT AMIN TƯƠNG ỨNG
Huỳnh Thị Ngọc Phương*, Trần Ngọc Châu*, Lê Nguyễn Hồng Huyên*, Nguyễn Thị Thu Thủy*
TÓM TẮT
Giới thiệu: Base Schiff là nhóm hợp chất có tác dụng kháng khuẩn tốt với cơ chế ức chế enzym FabH, một
enzym cần thiết cho quá trình tổng hợp acid béo của vi khuẩn.
Mục tiêu: Tổng hợp và thử hoạt tính kháng khuẩn của các base Schiff (được tổng hợp từ 5bromosalicyaldehyd) và các dẫn chất amin tương ứng. Khả năng gắn kết ở mức độ phân tử của các chất tổng hợp
với enzym FabH của Staphylocoocus aureus được minh họa bằng nghiên cứu ‘docking’
Phương pháp: Các base Schiff được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa 5-bromosalicyaldehyd và các
amin bậc 1. Sau đó tiến hành khử hóa bằng NaBH4 để thu được các dẫn chất amin. Hoạt tính kháng khuẩn được
khảo sát bằng phương pháp pha loãng trên bản thạch. Nghiên cứu mô hình phân tử khả năng gắn kết của các chất
trên FabH được thực hiện bằng phần mềm FlexX3.
Kết quả: 7 base Schiff và 7 dẫn chất amin tương ứng được tổng hợp và thử hoạt tính kháng khuẩn trên các
chủng S. aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. Các chất tổng hợp cho hoạt tính tốt
hơn trên vi khuẩn gram (+) so với vi khuẩn gram (-). Các base Schiff có hoạt tính yếu hơn các amin. Chất có hoạt
tính kháng khuẩn tốt nhất có một nhóm thế Fluor trên cấu trúc. Nghiên cứu mô hình phân tử khả năng gắn kết
trên FabH của 2 dẫn chất amin có hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất cho thấy những amin này hình thành tương tác

kỵ nước với một số acid amin trong vùng gắn kết của FabH.
Kết luận: Dẫn chất amin có hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn các base Schiff. Sự hiện diện của nhóm thế Fluor
giúp tăng hoạt tính kháng khuẩn của các chất. Cấu trúc của các amin với vùng không gian kỵ nước đóng vai trò
quan trọng trong việc gắn kết với enzym FabH.
Từ khóa: base Schiff, dẫn chất amin, kháng khuẩn, docking, FabH

ABSTRACT
SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF SOME SCHIFF BASES AND
CORRESPONDING AMINE DERIVATIVES
Huynh Thi Ngoc Phuong, Tran Ngoc Chau, Le Nguyen Hong Huyen, Nguyen Thi Thu Thuy
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 347 - 352
Background: Schiff bases have been reported as potential antibacterial agents and inhibitors of FabH which
is the essential enzyme of the fatty acid biosynthesis of bacteria.
Objectives: Synthesis and antibacterial activity study of two structure groups: Schiff bases synthesized from
5-bromosalicylaldehyd and corresponding amine derivatives. The binding affinity in molecular level of
synthesized compounds and Staphylococcus aureus-FabH is investigated by using docking study.
Methods: Schiff bases were synthesized by condensation between 5-bromosalicylaldehyde and the primary
amines. Amine derivatives were synthesized from Schiff bases by using reducing agent NaBH4. Agar dilution
method was used to evaluate antibacterial activities of the synthesized compounds. Docking ligands into the active
site of FabH protein of Staphylococcus aureus was carried out by FlexX3.
* Bộ môn Hóa Dược - Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS. Hùynh Thị Ngọc Phương ĐT: 0908772118 Email: ngocphuonghuynhthi@gmail.com

Chuyên Đề Dược Học

347


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Results: 7 Schiff bases and 7 corresponding amines were synthesized and tested antibacterial activity against
S. aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. The synthesized compounds exhibit more
potent antibacterial activities against two Gram positive bacteria than two Gram negative ones. Schiff bases
showed weaker antibacterial activities than the corresponding amine derivatives. The most potent antibacterial
compounds contain Fluor atoms in their structures. Docking simulation the two most potent amines into
Staphylococcus aureus-FabH showed that these amines may form the hydrophobic interaction with many amino
acids of the active site of FabH.
Conclusions: Amines showed more potent antibacterial activity than Schiff bases. The present of Fluor in


structure could enhance the antibacterial activity obviously. The hydrophobic structures of two those amines are
important for binding conformation with the assumed target S. aureus - FabH.
Keywords: Schiff bases, amine derivatives, antibacterial activity, docking study, FabH
vi khuẩn, chúng tôi đã tiến hành docking các
ĐẶT VẤN ĐỀ
dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn tốt nhất trên
Base Schiff là một nhóm hợp chất có tác
protein Staphylococcus aureus-FabH được tải về từ
dụng sinh học rất đa dạng như kháng Plamodium
ngân hàng dữ liệu protein – PDB (13)
falciparum (6), kháng khuẩn (1,2,3) kháng nấm, kháng
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
virus (9), kháng ung thư, chống co giật, chống oxy
hóa (10,11), …
Nguyên liệu
Trong tổng hợp hữu cơ, base Schiff là một
là chất trung gian để tổng hợp những nhóm
dẫn chất khác như phức chất base Schiff - kim
loại hay dẫn chất urê với phenylisocyanat đã
được báo cáo là có tác dụng kháng khuẩn
mạnh hơn(4,5).
Gần đây base Schiff từ các halogen
salicylaldehyd như 5-fluorosalicylaldehyd và 5clorosalicylaldehyd đã được tổng hợp và khảo
sát hoạt tính kháng khuẩn (7,8)

Tất cả nguyên liệu tổng hợp được mua từ
công ty Acros organics, Merck, Aldrich, Fisher
chemical, sử dụng trực tiếp không tinh chế lại.
Xác định nhiệt độ nóng chảy trên máy Stuart
SMP10 với nhiệt kế không hiệu chỉnh. Phổ IR
được đo trên máy FTIR 8101 (SHIMADZU). Phổ
1H-NMR ghi bằng máy Bruker (500 MHz) ở 25oC
với chuẩn nội là TMS (tetra methyl silan).

Phương pháp tổng hợp

Trong đề tài này chúng tôi tập trung nghiên
cứu tổng hợp một số base Schiff từ 5bromosalicylaldehyd, đồng thời khử hóa các
base Schiff này để tạo các amin tương ứng. Các
chất tổng hợp được sẽ được thử nghiệm sinh học
để so sánh sơ bộ hoạt tính kháng khuẩn của hai
nhóm cấu trúc (base Schiff và amin tương ứng).
Các amin được tổng hợp trong đề tài này sẽ
được sử dụng như nguồn nguyên liệu cho việc
tổng hợp tiếp theo các dẫn chất urê được dự kiến
là có tác dụng kháng khuẩn mạnh hơn.

Các base Schiff được tổng hợp bằng phản
ứng ngưng tụ giữa 5-bromosalicylaldehyd và các
amin thơm bậc một (hình 1): Hòa tan 5bromosalicylaldehyd và amin (tỉ lệ 1:1,2) riêng rẽ
trong một lượng tối thiểu ethanol trước khi phối
hợp. Phối hợp 2 nguyên liệu vào một bình cầu 25
ml, thêm một vài giọt acid acetic băng làm xúc
tác và đun ở 50 oC, theo dõi phản ứng bằng sắc
ký lớp mỏng, dung môi khai triển toluen –
dicloromethan (10:1) đến khi thấy hết aldehyd.
Sản phẩm kết tủa được lọc và tinh chế bằng
phương pháp kết tinh lại trong ethanol.

Ngoài ra để tìm hiểu sự gắn kết ở mức độ
phân tử của các chất tổng hợp được trên đích tác
động giả định là enzym FabH, một trong những
enzym tối cần thiết cho sự tổng hợp acid béo của

Các dẫn chất amin được tổng hợp từ base
Schiff bởi phản ứng khử hóa bằng NaBH4 (h, H4’); 7,55 (d, J=2,5 Hz, 1H,
H3); 7,51 (s, 1H, H5’); 7,49 (dd, J=8,8; 2 Hz, 1H,
H5); 7,45-7,43 (m, 1H, H6’); 6,95 (d, J=8,5 Hz,
1H, H6).
4-Bromo-2-(((3’-cloro-4’-fluorophenyl)imino)
methyl)phenol (BS7)
Hiệu suất: 83,5%. Điểm chảy: 138-139 oC. IR
(KBr, ν cm-1): 1620,1 (υC=N); 1276,8 (δO-H); 1259,4
(υC-F); 800,4 (υC-Cl); 628,8 (υC-Br). 1H-NMR (500
MHz, CDCl3, δ ppm): 12,78 (s, 1H, OH); 8,50 (s,
1H, CH=N); 7,52 (d, J=2,5 Hz, 1H, H3); 7,47 (dd,
J=8,8; 2,5 Hz, 1H, H5); 7,35 (dd, J=6,5; 2,5 Hz, 1H,
H6’); 7,21 (t, J=9 Hz, 1H, H5’); 7,18-7,15 (m, 1H,
H2’); 6,93 (d, J=8,5 Hz, 1H, H6).

Tổng hợp các dẫn chất amin
4-Bromo-2-((p-tolylimino)methyl)phenol (A1)
Hiệu suất: 85,6%. Điểm chảy: 121-122 oC. IR
(KBr, ν cm-1): 3259,5 (υN-H); 2868,0 (υC-H); 1514,0
(δN-H); 1122,5 (υC-O); 817,8 (υC-C); 628,8 (υC-Br). 1HNMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,29 (dd, J=8,8;
2,5 Hz, 1H, H5); 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H, H3); 7,06 (d,
J=8 Hz, 2H, H3’, H5’); 6,77-6,75 (m, 3H, H2’, H6’,
H6); 4,37 (s, 2H, CH2); 2,28 (s, 3H, CH3).
4-Bromo-2-(((4’-fluorophenyl)amino) methyl)
phenol (A2)
Hiệu suất: 88,2%. Điểm chảy: 125-127 oC. IR
(KBr, ν cm-1): 3249,8 (υN-H); 2868,0 (υC-H); 1508,2
(δN-H); 1263,3 (δO-H); 1230,5 (υC-F); 1124,4 (υC-O);
628,8 (υC-Br). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm):
7,31 (dd, J =8,5; 2,5Hz, 1H, H5); 7,26 (s, 1H, H3);
6,97-6,95 (m, 2H, H3’, H5’); 6,80-6,76 (m, 3H, H2’,
H6’, H6); 4,36 (s, 2H, CH2).
4-Bromo-2-(((4’-bromophenyl)amino)
methyl)phenol (A3)
Hiệu suất: 51,3%. Điểm chảy: 87-89 oC. IR
(KBr, ν cm-1): 3253,7 (υN-H); 2869,9 (υC-H); 1490,9

350

(δN-H); 1124,4 (υC-O); 628,8 (υC-Br). 1H-NMR (500
MHz, CDCl3, δ ppm): 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2H, H3,
H5); 7,31-7,27 (m, 2H, H3’, H5’); 6,76 (d, J=8,5 Hz,
1H, H6); 6,69 (d, J=8,5 Hz, 2H, H2’, H6’); 4,35 (s,
2H, CH2).

4-Bromo-2-(((4’-clorophenyl)amino)methyl)
phenol (A4)
Hiệu suất: 84%. Điểm chảy: 91-92 oC. IR (KBr,
ν cm-1): 3251,8 (υN-H); 2868,0 (υC-H); 1492,8 (δN-H);
1263,3 (δO-H); 1126,4 (υC-O); 671,2 (υC-Cl); 628,8 (υCBr). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,31 (dd,
J=8,3; 2,5 Hz, 1H, H5); 7,28-7,26 (m, 1H, H3); 7,217,19 (m, 2H, H3’, H5’); 6,77-6,74 (m, 3H, H2’, H6’,
H6); 4,36 (s, 2H, CH2).
4-Bromo-2-((phenylamino)methyl)phenol (A5)
Hiệu suất: 43,7%. Điểm chảy: 115-116 oC. IR
(KBr, ν cm-1): 3267,2 (υN-H); 1488,9 (δN-H); 1261,4
(δO-H); 1126,4 (υC-O); 628,8 (υC-Br). 1H-NMR (500
MHz, CDCl3, δ ppm): 7,30 (dd, J= 8,5;2 Hz, 1H,
H5); 7,28-7,27 (m, 1H, H3) ; 7,26-7,24 (m, 2H, H3’,
H5’) ; 6,94 (t, J=7,5 Hz, 1H, H4’); 6,84 (d, J= 8 Hz,
2H, H2’, H6’); 6,77 (d, J=8,5 Hz, 1H, H6); 4,39 (s,
2H, CH2).
4-Bromo-2-(((3’-(trifluoromethyl)phenyl)
amino)methyl)phenol (A6)
Hiệu suất: 69,8%. Điểm chảy: 115-117 oC. IR
(KBr, cm-1): 3251,8 (υN-H); 2866,0 (υC-H); 1263,3 (δOH); 1109,0 (υC-F); 628,8 (υC-Br). 1H-NMR (500 MHz,
CDCl3, δ ppm): 7,36-7,31 (m, 3H, H5’, H4’, H3); 7,15
(d, J=8 Hz, 1H, H6); 7,03 (s, 1H, H2’); 6,95 (dd, J=8;
2 Hz, 1H, H5); 6,78 (d, J=9Hz, 1H, H6’), 4,40 (s, 2H,
CH2).
4-Bromo-2-(((3’-cloro-4’-fluorophenyl)
amino)methyl)phenol (A7)
Hiệu suất: 81,7%. Điểm chảy: 131-132 oC.
IR (KBr, ν cm-1): 3253,7 (υN-H); 2866,0 (υC-H);
1500,5 (δN-H); 1261,4 (δO-H); 1224,7 (υC-F); 1120,6
(υC-O); 759,9 (υC-Cl); 628,8 (υC-Br). 1H-NMR (500
MHz, CDCl3, δ ppm): 7,32 (dd, J=8,5; 2,5 Hz,
1H, H5); 7,28 (d, J= 2,5 Hz, 1H, H3); 7,02 (t, J=9
Hz, 1H, H5’); 6,85 (dd, J=6; 2,5 Hz, 1H, H6’); 6,77
(d, J=8,5 Hz, 1H, H6); 6,67-6,64 (m, 1H, H2’);

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
4,33 (s, 2H, CH2).

Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn
Kết quả giá trị MIC trên hai chủng vi
khuẩn gram dương (S. aureus và B. subtilis) và
hai chủng gram âm (E. coli và P. aeruginosa)
được trình bày trong bảng 1. Kết quả thử
nghiệm hoạt tính kháng khuẩn sơ bộ trên hai
chủng vi khuẩn gram dương (S. aureus và B.
subtilis) và hai chủng gram âm (E. coli và P.
aeruginosa) cho thấy tất cả base Schiff và amin
tương ứng có hoạt tính kháng khuẩn nghiêng
về hai chủng gram dương.
Bảng 1. Giá trị MIC của các chất thử nghiệm trên vi
khuẩn
Hợp
chất
BS1
BS2
BS3
BS4
BS5
BS6
BS7
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7

Nồng độ ức chế tối thiểu – MIC (µ
µg/ml)
Vi khuẩn Gram (+)
Vi khuẩn Gram (-)
S. aureus B. subtilis
E. coli P. aeruginosa
48
48
192
192
96
192
48
48
96
192
192
96
96
24
12
12
12
12
12
24
24
96
6
6
6
6
-

(-) >192 µg/ml
Tác động trên gram âm rất kém và đặc biệt
không có chất nào trong các hợp chất tổng hợp
có tác động kháng khuẩn trên P. aeruginosa thử
nghiệm.
Nhìn chung các base Schiff cho họat tính
kém hơn các amin tương ứng trên tất cả các
chủng vi khuẩn thử nghiệm. Hai base Schiff có
hoạt tính tốt nhất trong số đó là BS2 và BS6
(hoạt tính kháng khuẩn trung bình yếu với
MIC = 48 µg/ml trên S. aureus và B. subtilis);
BS6 cho hoạt tính kháng E. coli tốt hơn BS2.
Quan sát cấu trúc của BS2 và BS6, cả hai đều
chứa nguyên tử F, điều này cho thấy có lẽ sự

Chuyên Đề Dược Học

Nghiên cứu Y học

có mặt của nguyên tố fluor có ảnh hưởng tích
cực đến tác dụng kháng khuẩn.
Nhóm các hợp chất amin tổng hợp từ các
base Schiff tương ứng thể hiện hoạt tính kháng
khuẩn tốt hơn các base Schiff từ 2 đến 32 lần và
hoạt tính chủ yếu cũng thể hiện trên hai chủng
vi khuẩn Gram (+) (S. aureus và B. subtilis). Có lẽ
nối –C-N- thay vì –C=N- có vai trò quan trọng
trong hoạt tính kháng khuẩn.

Hai amin A6 và A7 thể hiện hoạt tính kháng
khuẩn tốt nhất với MIC = 6 µg/ml trên S.
aureus và B. subtilis. Hai amin này cũng
mang trong cấu trúc các nguyên tử F, nhận
xét này một lần nữa gợi ý ảnh hưởng tích
cực của nguyên tử F trên hoạt tính kháng
khuẩn ở cả base Schiff lẫn amin tương ứng.

Hình 2. Kết quả 2D (trái) và 3D (phải) docking của
hợp chất amin 6 (trên) và amin 7 (dưới) vào vị trí tác
động của FabH ở S.aureus.

Mô hình mô tả phân tử docking
Từ kết quả giá trị MIC chọn ra 2 amin A6 và
A7 là 2 chất có hoạt tính kháng khuẩn cao nhất
để thực hiện docking vào protein S. aureus-FabH.
Kết quả docking được minh họa trong hình 2.
Kết quả docking cho thấy hai hợp chất này
tạo được nhiều tương tác với các acid amin ở vị
trí tác động của enzym. Ở A6, nguyên tử N của
nhóm amin tạo được liên kết hydro khá mạnh
với Aln240 (d=1,96 Å). Cấu trúc kị nước của hệ
thống vòng thơm và chuỗi carbon tạo được
tương tác kỵ nước với nhiều acid amin như

351


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Gly203, Leu156, Arg243, Phe207, Val206, Asn268,
His238… trong đó Asn268 và His238 là hai acid
amin rất quan trọng của bộ ba xúc tác (Cys112,
His238, Asn268). Ở A7, nguyên tử O của nhóm
hydroxy trên nhân thơm tạo được liên kết hydro
mạnh với Gly203 (d=1,66 Å). Hợp chất này cũng
tạo được nhiều tương tác kỵ nước với Phe207,
Leu156, Leu190, Asn241, Asn268… trong đó acid
amin Asn268 là acid amin quan trọng của bộ ba
xúc tác. Từ đó cho thấy, tính chất kỵ nước của
các hợp chất amin ảnh hưởng đáng kể đến việc
hình thành các tương tác kỵ nước (Van der
Waals) với các acid amin của bộ ba xúc tác nói
chung và Asn268 nói riêng.

KẾT LUẬN
Chúng tôi đã tổng hợp được 7 base Schiff đi
từ
nguyên
liệu
ban
đầu

5bromosalicylaldehyd và các amin tương ứng với
các base Schiff.
Tất cả base Schiff và amin tương ứng có hoạt
tính kháng khuẩn nghiêng về hai chủng gram
dương. Nhóm các hợp chất có cấu trúc amin có
hoạt tính kháng khuẩn cao hơn các base Schiff
tương ứng. Các base Schiff và amin có tác dụng
kháng khuẩn tốt nhất trong thử nghiệm này đều
là những dẫn chất chứa Fluor, gợi ý ảnh hưởng
tích cực của nguyên tử halogen này trong tác
dụng kháng khuẩn của nhóm các hợp chất
nghiên cứu.
Hai dẫn chất amin cho hoạt tính kháng
khuẩn
cao
nhất

4-bromo-2-(((3’(trifluoromethyl) phenyl)amino)methyl)phenol
(A6)

4-bromo-2-(((3’-cloro-4’fluorophenyl)amino) methyl)phenol (A7) với
MIC = 6 µg/ml trên S. aureus và B. subtilis. Tính
chất kị nước của hai hợp chất amin này ảnh
hưởng đáng kể đến việc hình thành các tương
tác kị nước với các acid amin của bộ ba xúc tác
nói chung và Asn268 nói riêng tại vùng tác động
của enzym FabH.

những bước nghiên cứu tiếp theo nhằm tìm ra
những chất khởi nguồn có tác dụng kháng
khuẩn tốt trong nhóm cấu trúc base Schiff và các
hợp chất có cấu trúc liên quan.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.
13.

Echevarria A, Nascimento M. d. G., Geronimo V., et al. (1999),
NMR Spectroscopy, Hammett Correlations and Biological
Activity of Some Schiff Bases Derived from Piperonal, J. Braz.
Chem. Soc, 10(1): 60-64.
European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (2000), Determination of minimum
inhibitory concentration (MICs) of antibacterial agents by agar
dilution, Clinical Microbiology and Infection, 6(9):509-515.
Karthikeyan MS, Prasad DJ, Poojary B, et al. (2006), Synthesis
and biological activity of Schiff and Mannich bases bearing 2,4dichloro-5-fluorophenyl moiety, Bioorg Med Chem, 14(22):
7482-7489.
Li ZL, Li QS, Zhang HJ, et al. (2011), Design, synthesis and
biological evaluation of urea derivatives from ohydroxybenzylamines and phenylisocyanate as potential FabH
inhibitors, Bioorg Med Chem, 19(15):4413-4420.
Neelakantan MA, Esakkiammal M, Mariappan SS, et al. (2010),
Synthesis, Characterization and Biocidal Activities of Some
Schiff Base Metal Complexes, Indian J Pharm Sci, 72(2):216-222.
Rathelot P, Vanelle P, Gasquet M, et al. (1995), Synthesis of novel
functionalized 5-nitroquinolines and evaluation of in vitro
antimalarial activity, Eur J Med Chem, 30:503-508.
Shi L, Fang RQ, Zhu ZW, et al. (2010), Design and synthesis of
potent inhibitors of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III
(FabH) as potential antibacterial agents, Eur J Med Chem,
45(9):4358-4364.
Shi L, Ge HM, Tan SH, et al. (2007), Synthesis and antimicrobial
activities of Schiff bases derived from 5-chloro-salicylaldehyde,
Eur J Med Chem, 42(4):558-564.
Sriram D, Yogeeswari P, Myneedu NS, et al. (2006), Abacavir
prodrugs: microwave-assisted synthesis and their evaluation of
anti-HIV activities, Bioorg Med Chem Lett, 16(8):2127-2129.
Tang YZ, Liu ZQ (2007) The antioxidant effect of hydroxylsubtituent Schiff bases on the free-radical-induced hemolysis of
human erythrocytes, Cell biochemistry and function, 25:149-158.
Varma RS, Dahiya R, Kumar S (1997), Clay catalized synthesis
of imines and enamines under solvent-free conditions using
microwave irradiation, Tetrahedron Letters, 38(12):2039-2042.
FlexX, LeadIT 2.0.2 (2010) (BioSolveIT GmbH, Germany).
Protein
Database
Bank-PDB
(2012)
http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do (truy cập ngày
18/08/2012).

Ngày nhận bài báo:

11.12.2012

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

24.12.2012

Ngày bài báo được đăng:

10.03.2014

Các kết quả có được trên đây là tiền đề cho

352

Chuyên Đề Dược Học



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×