Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa cefpodoxime proxetil

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI T NH
CHỨ CEFP D XI P XETI
Phạm Thị Tuyết*, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc*, Nguyễn Thi n Hải*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Cefpodoxime proxetil (CP) là một kháng sinh cephalosporin thế hệ ba được sử dụng để điều trị c{c
bệnh nhiễm trùng. Do kém tan trong nước v| bị ph}n hủy bởi cholinesterase trong cơ thể nên sinh khả dụng CP
thấp (khoảng 50%). Đề t|i được thực hiện với mục tiêu th|nh lập một công thức hệ vi tự nhũ chứa CP
(SMEDDS-CP) bền, ổn định, có độ hòa tan cao để khắc phục những nhược điểm trên, từ đó có thể cải thiện sinh
khả dụng của CP.
Phương pháp Khảo s{t độ tan của CP trong t{ dược tạo hệ vi tự nhũ. Chọn pha dầu, chất diện hoạt, đồng
diện hoạt dựa v|o độ tan, khả năng nhũ hóa thông qua độ truyền qua (T%). Xây dựng các giản đồ pha, chọn công
thức tạo vi nhũ tương trong hoặc trong mờ để khảo sát tỷ lệ tải 5 - 12,5% CP v| đ{nh gi{ về cảm quan, độ bền và
kích thước giọt. Chọn các công thức (CT) có khả năng tải cao nhất và bền nhất, điều chế lặp lại. Hệ cũng được
đ{nh gi{ sơ bộ tính thấm qua màng ruột chuột nhắt cô lập ex-vivo v| độ hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu
Orelox® (Sanofi–Aventis). H|m lượng CP trong c{c CT v| môi trường khảo s{t được định lượng bằng phương
pháp bằng quang phổ UV-Vis ở bước sóng 262 nm v| 243 nm.

Kết quả: Đã chọn được c{c t{ dược tiềm năng cho hệ SMEDDS-CP. Xây dựng 4 giản đồ pha v| đ{nh gi{
khả năng tải cao nhất của từng hệ. Đã x}y dựng được CT SMEDDS-CP bền gồm Capmul MCM: Transcutol
HP (3/1)/Cremophor RH 40/Labrafil 2125 CS (25: 45 :30), tải được 12,5% CP, có kích thước giọt trung bình 53,7
nm, phân bố 1 đỉnh, thế zeta -8mV. Hệ giải phóng hoạt chất nhanh, cao hơn nhiều so với chế phẩm đối chiếu tại
pH 1,2 v| 6,8 v| có tốc độ thấm qua ruột chuột nhắt cô lập hơn khoảng 3 lần.
Kết luận: Đã x}y dựng được công thức SMEDDS chứa 12,5% CP qui mô 50 g. Chế phẩm x}y dựng đạt
yêu cầu đề ra, có độ hòa tan v| độ thấm cao. Qui trình điều chế có tính lặp lại v| có triển vọng ứng dụng v|o thực
tiễn.
Từ khóa: hệ vi tự nhũ (SMEDDS), cefpodoxime proxetil (CP), sinh khả dụng, độ hòa tan cao

ABSTRACT
FORMULATION OF SMEDDS CONTANING CEFPODOXIME PROXETIL
Pham Thi Tuyet, Huynh Truc Thanh Ngoc, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 544 - 556
Objectives: Cefpodoxime proxetil (CP) is a third generation cephalosporin generally used for the treatment
of infection. The oral bioavailability of CP in humans is only 50% due to its low water solubility and the
degradation of its ester side chain by cholinesterase. The aim of this study was to formulate a stable SMEDDS
(Self-microemulsifying drug delivery system) containing CP (SMEDDS-CP), with high dissolution in order to
overcomes the above disadvantages and improve the solubility and bioavailability of CP.
Methods: Solubility of CP in some excipients that formed SMEDDS was determined. Oils, surfactants and
co-surfactants were chosen depending on solubility, emulsifying ability via transmission (T%). Phase diagrams
were constructed. The SMEDDS that formed clear microemulsions were loaded 5 – 12.5% CP and evaluated the
appearance, stability and droplet size. The most stable SMEDDS-CP having highest drug loading was reprepared
* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải
ĐT: 0905352679

544

Email: thienhai2002@yahoo.com

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

and investigated the permeation through excised mice intestine and the dissolution test that compared with the
reference product Orelox® (Sanofi–Aventis). UV method at 262 nm and 243 nm was used for determination of CP


in the experiments.
Results: Capryol 90, Cremophor RH40, Transcutol HP, and Labrafil 2125CS was chosen as promising
excipients for SMEDDS-CP. Four phase diagrams were constructed and evaluated for highest CP loading. The
12.5% CP loaded SMEDDS was successfully formulated containing Capmul MCM: Transcutol HP (3:1),
Cremophor RH 40 and Labrafil 2125CS (25 : 45 : 30). This formula was stable and had droplet size average of
53,7nm, gausian distribution and zeta potential of -8mV. The SMEDDS-CP released drug at a higher rate and
faster than that of the reference product and the permeation rate was also higher approximately 3-fold.
Conclusion: The SMEDDS-CP was successfully formulated with a scale up to 50g. This product satisfied
physico-chemical requirements, has high dissolution and permeation. The preparation of the SMEDDS-CP
showed a reiteration and can apply in practical.
Key Words: Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS), cefpodoxime proxetil (CP),
bioavailability, high dissolution
kích thước rất nhỏ, nhờ đó có thể cải thiện độ
ĐẶT VẤN ĐỀ
tan, giảm ảnh hưởng của một số enzym phân
Cefpodoxim là một kháng sinh nhóm
hủy thuốc, tăng sự hấp thu v| l|m tăng sinh khả
cephalosporin thế hệ thứ 3 có hoạt tính kháng
dụng của thuốc(8,9). SMEDDS chứa CP có thể làm
khuẩn mạnh, có độ bền vững cao trước sự tấn
tăng sinh khả dụng và giảm liều dùng của CP
công của các beta - lactamase do các khuẩn Gram
dẫn đến giảm một số tác dụng phụ điển hình của
}m v| Gram dương tạo ra. Cefpodoxim được sử
kh{ng sinh tr n đường tiêu hóa(2,6). Ngo|i ra, hệ
dụng dưới dạng tiền chất có cấu trúc ester là
thống lipid trong SMEDDS chứa CP sẽ bảo vệ
cefpodoxim proxetil (CP), hấp thu qua đường
CP khỏi bị tấn công bởi cholinesterase do
ti u hóa v| được chuyển hóa bởi các esterase
cholinesterase không có khả năng thủy ph}n
không đặc hiệu v| giải phóng cefpodoxim cho
lipid, đồng thời l|m giảm sự ảnh hưởng của pH
t{c động kh{ng khuẩn(4). Do độ tan của CP trong
lên khả năng hấp thu thuốc(3). Đề t|i được thực
(6)
nước thấp (400µg/ml) v| do sự phân hủy CP
hiện với mục ti u th|nh lập một công thức hệ vi
bởi enzym cholinesterase có trong đường ruột
tự nhũ chứa CP (SMEDDS-CP) bền, ổn định, có
dẫn đến sinh khả dụng của thuốc thấp (khoảng
độ hòa tan cao để khắc phục những nhược điểm
50% CP được hấp thu(3)), và gây một số tác dụng
tr n, từ đó có thể cải thiện sinh khả dụng của CP.
phụ điển hình của kh{ng sinh tr n đường tiêu
ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
hóa(5). Việc nghi n cứu cải thiện độ tan của CP sẽ
góp phần cải thiện sinh khả dụng của thuốc.
Nguyên vật liệu - trang thiết bị
Nhiều nghi n cứu cải thiện độ tan của CP đã
Nguyên vật li u
được thực hiện như tạo hạt nano(10), tạo hệ phân
Cefpodoxim proxetil USP (Ấn Độ - USP 38),
tán rắn với chất mang là ure hay PEG 6000(1), tạo
cefpodoxim proxetil chuẩn (Viện Kiểm nghiệm
phức bao với dẫn chất cyclodextrin(7), tạo hệ siêu
Thuốc TP.HCM, số lô QT208040316). C{c t{ dược
vi tự nhũ (SNEDDS)(2,6), trong đó hệ vi tự nhũ
Capryol 90, Labrafac lipophile, Labrafil 1944CS,
(SMEDDS - Self emulsifying drug delivery
Labrafil 2125 CS, Transcutol HP, Labrasol
system) cho thấy có nhiều ưu điểm như th|nh
(Gattefossé,
Pháp).
Cremophor
RH40,
phần đơn giản, dễ b|o chế v| n}ng cỡ lô, {p
Cremophor EL, Kolliphor HS15 (BASF),
dụng được cho cả dược chất thuộc nhóm II v|
propylen glycol, PEG 400, Tween 20, Tween 80,
nhóm IV theo hệ thống ph}n loại sinh dược học.
Span 80 (Trung Quốc). Các dung môi hóa chất
n cạnh đó thuốc được bao bởi các hạt dầu có

Chuyên Đề Dƣợc

545


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

kh{c đạt yêu cầu phân tích hoặc dược dụng.
Vi n đối chiếu Orelox (viên nén bao phim
100mg, Sanofi Aventis, Pháp), số lô 2016015BT,
hạn dùng 08/10/2019.

bằng cách cân 100 mg chất này cho vào
eppendorf chứa 200 mg chất diện hoạt và 300 mg
pha dầu đã được chọn, tiến h|nh như tr n. Chọn
những hỗn hợp cho giá trị T% cao nhất(6).

Trang thiết bị
Bể đun c{ch thủy có bộ phận lắc (MEMERT
WNB 22- Đức), bể si u }m (Sonorex RK 510H Đức), m{y đo chỉ số khúc xạ (Mettler Toledo Thụy Sỹ), m{y đo kích thước nano (Horiba
L 300 - Nhật), m{y ly t}m (Eppendorf minispin
- Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV1800 - Nhật Bản), máy thử độ hòa tan
(PH RM TEST PTWS3C - Đức), m{y vortex
(Labnet VX100 - Mỹ).

Xây dựng giản đồ pha

Phƣơng pháp nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế h vi tự nhũ
Khảo s{t độ tan của CP trong một số môi trường
pH v| c{c t{ dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ
Độ tan của CP trong một số môi trường pH
v| t{ dược được khảo sát bằng phương ph{p bão
hòa. Cho một lượng thừa CP v|o eppendorf
chứa 1 ml môi trường pH hoặc 1 g t{ dược.
Vortex 5 phút, siêu âm 15 phút và sử dụng máy
lắc ngang (48 giờ, 100 vòng/phút) ở nhiệt độ
phòng. Ly tâm, thu dịch trong, lọc qua m|ng lọc
0,45 µm, pha loãng với methanol ở nồng độ thích
hợp rồi x{c định nồng độ CP bằng phương ph{p
UV-vis, mẫu trắng l| t{ dược khảo s{t pha loãng
cùng điều kiện(6).

Giản đồ pha gồm pha dầu, chất diện
hoạt và chất đồng diện hoạt được xây dựng
bằng phương ph{p pha loãng với tỉ lệ thành
phần chất đồng diện hoạt (0 - 30%), chất
diện hoạt (30 - 60%), pha dầu (10 - 50%) với
tổng tỷ lệ của ba thành phần luôn là 100%.
Mỗi điểm trong giản đồ pha đươc điều chế
bằng cách cân các thành phần của công thức
(CT), đun c{ch thủy 45 - 60 °C trong 10 phút,
vortex 2 phút đến đồng nhất, để yên 24 giờ
ở nhiệt độ phòng sau đó pha loãng 100 lần
trong dung dịch đệm pH 7,4, quan s{t sau 2,
4 và 8 giờ. Nhũ tương hình th|nh được đ{nh
giá theo cảm quan với 3 mức l| nhũ tương
đục, trong mờ hoặc trong {nh xanh v| trong
suốt. Vùng tạo được nhũ tương trong suốt
và trong mờ hoặc trong {nh xanh l| vùng
tạo vi nhũ tương. Giản đồ pha được vẽ bằng
phần mềm Chemix School 3.6. Các CT với tỷ
lệ pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện
hoạt khác nhau nằm trong vùng tạo vi nhũ
tương sẽ được chọn là hệ vi tự nhũ
(SMEDDS) tiềm năng để thực hiện các
nghiên cứu tiếp theo.

Nghiên cứu bào chế h vi tự nhũ chứa CP

Khảo sát hệ t{ dược dùng để điều chế SMEDDS

Khảo sát khả năng tải CP của SMEDDS tiềm năng

Chọn lần lượt pha dầu, chất diện hoạt v|
chất đồng diện hoạt. Chọn pha dầu dựa tr n độ
tan, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt dựa
tr n độ tan v| độ truyền qua T%. Với chất diện
hoạt, độ truyền qua (T%) được x{c định bằng
cách cân 300 mg chất này cho vào eppendorf
chứa 300 mg pha dầu. Hỗn hợp được đun c{ch
thủy ở 45 - 60 °C trong 10 phút rồi vortex 2 phút.
Cân 50 mg hỗn hợp cho v|o bình định mức 50
ml. ổ sung nước cất đến vạch, lắc kỹ, để ổn
định 2 giờ v| đo T% ở bước sóng 638 nm. Tương
tự với chất đồng diện hoạt T% được x{c định

Các CT trong vùng tạo vi nhũ tương của
giản đồ pha sẽ được chọn v| đ{nh gi{ khả
năng tải hoạt chất lần lượt ở các tỷ lệ 5, 7,5,
10, 12,5%. Cân 1g từng CT SMEDDS được
chọn cho v|o eppendorf. Th m CP theo tỷ lệ
tải khảo s{t, vortex, si u }m 30 phút, ly t}m
(5000 vòng/phút, 5 phút), loại CT bị kết tủa.
Để 24 giờ, pha loãng 100 lần trong dung dịch
pH 7,4. X{c định độ truyền qua của các CT ở
bước sóng 638 nm(11). Quan sát các CT sau 2,
4, 8 v| 12 giờ. CT được chọn là hệ tạo vi nhũ

546

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
tương trong suốt, trong mờ hoặc trong xanh,
không tủa và có T% cao.
Đo kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành
Đo kích thước giọt bằng phương ph{p t{n xạ
ánh sáng (Horiba LA300 - Nhật) sau khi pha
loãng phù hợp trong nước cất v| để y n trong
2 giờ.
Đ{nh gi{ độ bền của c{c công thức SMEDDS có
khả năng tải CP cao nhất
Chu kỳ nóng – lạnh: thực hiện 6 chu kỳ nóng lạnh ở 4 oC và 45 oC sau đó được ly t}m (3500
vòng/ phút, 30 phút). Những công thức không có
tủa, không tách lớp sẽ được chọn cho thử
nghiệm đông – rã đông.
Đông – rã đông: thực hiện ba chu kỳ đông v|
rã đông ở nhiệt độ -20 oC v| nhiệt độ phòng.
Những công thức đạt sẽ không có hiện tượng nổi
váng và tách lớp.
C{c công thức đạt độ bền sẽ được theo dõi
trong 7 ngày bằng cảm quan (màu sắc, hiện
tượng). CT đạt nếu không có sự thay đổi màu
sắc, nổi váng hay tách lớp. C{c công thức đạt
y u cầu sẽ tiến h|nh lặp lại 2 lần v| n}ng cỡ lô
lên khoảng 50 g v| khảo sát lại độ bền cũng
như c{c tính chất của hệ SMEDDS.
Xây dựng quy trình điều chế SMEDDS-CP quy
mô 50g
SMEDDS chứa cefpodoxim proxetil được
điều chế bằng cách phối hợp hoạt chất vào tá
dược có khả năng hòa tan hoạt chất cao nhất và
phối hợp với c{c t{ dược còn lại.
Sơ bộ đánh giá khả năng thấm của
SMEDDS-CP qua tá tràng chuột nhắt c lập và
đánh giá khả năng h a tan so với thuốc đối chiếu
Sơ bộ đ{nh gi{ khả năng thấm của SMEDDS-CP
qua tá tràng chuột nhắt cô lập
Tiến hành: Chuột nhắt có khối lượng
20 – 25 g, nhịn ăn, chỉ uống nước trong 20 giờ
được lựa chọn để nghiên cứu. Chuột được g}y
m bằng khí CO2, mở khoang bụng v| cô lập
to|n bộ đoạn ruột non từ đầu t{ tr|ng đến
cuối hồi tr|ng có chiều dài 6 - 11cm và ngâm

Chuyên Đề Dƣợc

Nghiên cứu Y học

trong dung dịch lạnh KRP (Krebs-RingerPhosphate- uffer), đoạn ruột sau khi loại bỏ
màng nhầy sẽ được lộn ngược. Một đầu của
đoạn ruột được cột kín, sau đó cho từ từ,
tr{nh tạo bọt khí khoảng 1 - 2 ml dung dịch
KRPB lạnh v|o b n trong ruột sao cho đoạn
ruột có độ căng phồng phù hợp v| cột kín
đầu còn lại. Đoạn ruột này sẽ được cho vào
becher chứa 50 ml dung dịch thuốc nghiên
cứu có nồng độ 100 µg/ml (điều chế từ
SMEDDS-CP v| thuốc đối chiếu Orelox )
trong dung dịch KRPB nhiệt độ 36,5 –
37,5oC(11). Sau 30 phút thu dịch bên trong
ruột v| định lượng h|m lượng thuốc trong
dịch bằng UV-Vis ở bước sóng 243 nm. Lô
thử, lô chứng được so sánh với lô trắng chỉ
chứa t{ dược SMEDDS nền. Kết quả thống
k được đ{nh gi{ bằng phần mềm SPSS 22.0
(Statistical Product and Services Solutions).
Độ thấm tương đối của thuốc được tính
như sau: C (µg/cm2) = (

C1 x V)/S1

C: Tính thấm tương đối (µg/cm2)
C1: Nồng độ thuốc trong dịch ruột (µg/ml) =
[ ATB (lô thuốc) – ATB (lô trắng)] x
Cchuẩn/Achuẩn
V: Thể tích dịch ruột thu được (ml)
S: Diện tích ruột (cm2) = (chiều dài ruột x
đường kính ruột) x 3,14
Thử nghiệm độ hòa tan hệ SMEDDS-CP
Hệ SMEDDS-CP được đ{nh gi{ sơ bộ
khả năng phóng thích CP, so s{nh với viên
đối chiếu bằng thử nghiệm hòa tan trong 2
môi trường pH 1,2 và pH 6,8. Sử dụng 900
ml môi trường ở nhiệt độ 37 oC, thiết bị
cánh khuấy tốc độ 100 vòng/phút. SMEDDSCP được đóng v|o nang cứng. Trong suốt
quá trình thử nghiệm, 5 ml mẫu thử được
lấy ở c{c thời điểm 15, 30, 45 v| 60 phút để
định lượng v| thay thế bằng 5 ml môi
trường đệm mới.

547


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

KẾT QUẢ

pha dầu để khảo sát hệ t{ dược tiềm năng.

Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ

Với chất diện hoạt, độ tan của CP trong

Khảo sát độ tan của CP trong một số m i
trường pH và vcác tá dược tiềm năng tạo h
vi tự nhũ

Labrasol > Kolliphor HS15 > Tween 80 >

Kết quả khảo s{t độ tan của CP trong

(Hydrophilic-Lipophilic Balance) cao cho

một số môi trường pH (hình 1) v| trong c{c

Span 80 > Cremophor RH 40 > Tween 20.
Nhìn chung, các chất diện hoạt có hệ số HL
khả năng hòa tan CP tốt hơn.

t{ dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ (hình 2)

Với chất diện đồng diện hoạt v| chất trợ

cho thấy trong số c{c pH khảo s{t, CP tan

tan, kết quả khảo s{t cho thấy Trancutol HP

nhiều trong pH 1,2 v| tan ít hơn trong c{c

có khả năng hòa tan CP cao nhất trong các

pH kh{c. Môi trường pH 1,2 được chọn l|m

chất diện đồng diện hoạt v| chất trợ tan

môi trường định lượng trong các nghiên cứu

khảo s{t. Do đó, Transcutol HP được dùng

tiếp theo. Môi trường pH 7,4 có độ tan nhỏ

làm chất trợ tan trong hệ SMEDDS chứa CP.

nhất và theo thực nghiệm thì có độ truyền

n cạnh đó, Labrafil 1994 CS v| Labrafil

qua nhỏ nhất nên chọn l|m dung môi tạo vi

2125 CS l| c{c chất đồng diện hoạt dù khả

nhũ tương trong c{c thử nghiệm s|ng lọc độ

năng hòa tan CP không cao nhưng do có gi{

bền của hệ vi nhũ tương.Với pha dầu, kết

trị HL

quả cho thấy độ tan của CP trong Capryol

đồng diện hoạt để khảo s{t c{c thử nghiệm

90 > Capmul MCM > Maisine > Labrafac.

tiếp theo.

cao n n cũng được chọn l|m chất

Capryol 90 v| Capmul MCM được chọn l|m

Hình 1: Độ tan của CP trong các dung dịch đệm pH kh{c nhau

548

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Hình 2: Độ tan của CP trong c{c t{ dược tạo SMEDDS khác nhau

Khảo sát h tá dược dùng để điều chế SMEDDS

Labrasol tuy có khả năng hòa tan CP cao, nhưng

Độ truyền qua khi phối hợp giữa các thành

khả năng phối hợp với pha dầu kém. Do đó,

phần pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện

chọn Cremophor RH 40 làm chất diện hoạt. Về

hoạt và chất trợ tan được thể hiện ở bảng 1 cho

lựa chọn chất đồng diện hoạt và chất trợ tan, với

thấy Capryol 90 có độ truyền qua cao hơn

hệ Capryol 90 - Cremophor RH 40, Transcutol

Capmul MCM khi kết hợp với các chất diện

HP cho kết quả tốt nhất trong khi với hệ Capmul

hoạt. Ở cả hai pha dầu khảo s{t, độ truyền qua

MCM - Cremophor RH 40, Labrafil M2125 CS v|

khi kết hợp với Cremophor RH 40 là cao nhất.

Labrafil M1944 CS cho kết quả tốt nhất.

Bảng 1: Kết quả phần trăm độ truyền qua (T%) của chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt với pha dầu capryol 90
v| capmul MCM (n = 3) với c{c tỷ lệ khảo s{t chất diện hoạt - pha dầu (1:1) v| chất đồng diện hoạt – pha dầu –
chất diện hoạt (1 : 3 : 2)
T(%)
Chất diện hoạt
Twen 20
Twen 80
Span 80
CremophorRH40
Koliphor HS 15
Labrasol

Capryol 90 - Cremophor RH 40

Labrafil M1944 CS
Labrafil M2125 CS
Propylenglycol
Transcutol HP
PEG 400
Lauroglycol 90

97,1
96,2
99,7
99,7
99,7
94,4

Capryol 90 Capmul MCM
97,7
93,0
74,3
99,7
97,7
51,3

96,1
94,4
61,2
99,2
97,5
49,4

Xây dựng giản đồ pha
Với c{c t{ dược được chọn, tiến hành xây
dựng 4 giản đồ pha như hình 3.
Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ chứa CP

Khảo sát khả năng tải CP của SMEDDS tiềm
năng
Với hệ Capryol 90-Cremophor RH40-

Chuyên Đề Dƣợc

T(%)

Chất đồng
diện hoạt

Capmul MCM
- Cremophor RH 40
99,7
99,5
96,5
98,5
97,5
98,1

Transcutol HP, kết quả khảo s{t tỷ lệ tải v|
tính chất vi nhũ tương hình th|nh được trình
b|y trong bảng 2 cho thấy các CT tải 5% CP có
tỉ lệ Cremophor RH 40 lớn hơn 50% v| dầu tỉ
lệ dầu nhỏ hơn 30% sẽ tạo vi nhũ tương v|
không tủa trong 12 giờ. CT có tỉ lệ chất diện
hoạt càng cao thì hệ c|ng trong v| độ truyền
qua càng cao, hệ trong nhất ở tỉ lệ dầu 20%.

549


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Các CT có tỉ lệ pha dầu lớn hơn 30% chỉ có
công thức R11 tạo vi nhũ tương v| bền trong
12 giờ. C{c công thức từ R1 đến R11 trong và
không tủa trong 12 giờ sẽ được nghiên cứu tải
7,5% cho thấy hệ chỉ tải được tối đa 7,5% CP
(CT R2 v| R5). Cần khảo s{t hệ kh{c với tỷ lệ
tải cao hơn v| bền hơn.
Với hệ Capmul MCM- Cremophor RH40Transcutol HP, kết quả bảng 3 cho thấy hệ không
tốt hơn hệ Capryol 90 - Cremophor RH40 Transcutol HP. Hệ chỉ tải được 5% ở c{c công thức
TS1, TS2, TS3, TS4, TS5, TS6, TS7, TS9. Khi tăng tỷ
lệ tải l n 7,5%, c{c CT khảo s{t đều bị tủa sau 12
giờ. Nhìn chung, khi thay thế dầu Capmul MCM
bằng Capryol 90 trong hệ Capryol 90 -

Cremophor RH 40 - Transcutol HP thì khả năng
tải kém hơn (Bảng 3).
Với hệ Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS, qua 23 CT
khảo s{t, kết quả từ bảng 4 v| bảng 5 cho thấy hệ
có thể tải được 12% CP với 13 CT. Tuy nhi n CT
L11 (25: 45: 30) v| CT L12 (25 : 40 : 35) đạt ti u chí
đề ra về kích thước hạt, chỉ số ph}n t{n (< 0,4). Khi
tải l n đến 12,5% cả hai CT L11 v| L12 chỉ bền
vững trong 10 giờ sau khi pha loãng v| bị tủa sau
12 giờ. Ngo|i ra, với hệ Capmul MCM :
Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil
1944 CS, c{c CT khảo s{t đều bị đổi m|u (m|u
sậm đen lại) sau 7 ng|y bảo quản.

B

A

C

Đục

D

Trong mờ, trong ánh xanh

Trong suốt

Hình 3: Giản đồ pha:
Capryol 90-Cremophor RH40-Transcutol HP (A), Capmul MCM- Cremophor
RH40-Transcutol HP (B), Capmul MCM: Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS (C),
Capmul MCM: Transcutol HP (3:1) – Cremophor RH 40 - Labrafil 2125 CS (D).

550

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
ảng

Nghiên cứu Y học

Khả năng tải CP của hệ Capryol 90 - Cremophor RH 40 - Transcutol HP

CT

Tỷ lệ
(Capryol 90 : Cremophor RH 40 : Transcutol HP)

R1
R2
R3
R4
R5
R6
R7
R8
R9
R10
R11
R12
R13
R14

10:60:30
10:50:40
10:40:50
10:30:60
20:60:20
20:50:30
20:40:40
20:30:50
30:60:10
30:50:20
30:40:30
30:30:40
40:50:10
40:40:20

Tính chất vi n tư ng tạo t àn t o t i gian
T(%)*
2h
4h
8h
12h
5% 7,5% 5% 7,5% 5% 7,5% 5% 7,5% 5% 7,5%
92,35 92,52 ++
91,33 90,12 92,12 84,56 ++
++
90,21 85,44 +
+
+
94,32 92,32 95,34 84,33 +
+
+
+
94,11 70,88 +
+
+
+
92,12 50,67 ++
++
++
++
93,12 87,33 +
+
+
++
91,26 70,33 +
+
++
++
90,22 72,33 +
++
++
++
88,35
++
++
84,32
+
+
+
+
87,12
+
+
+
+

(-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa; T*: Độ truyền qua của hệ vi nhũ tương trong pH 7,4 pha loãng 100 lần

ảng

Khả năng tải 5% CP của hệ Capmul MCM - Cremophor RH 40 - Transcutol HP

CT

Tỷ lệ (Capmul MCM : Crem.RH 40 : Transcutol HP)

TS1
TS2
TS3
TS4
TS5
TS6
TS7
TS8
TS9
TS10
TS11
TS12
TS13
TS14

10:60:30
10:50:40
10:40:50
10:30:60
20:60:20
20:50:30
20:40:40
20:30:50
30:60:10
30:50:20
30:40:30
30:30:40
40:50:10
40:40:20

Tính chất vi n
T (%)*
92,23
90,12
90,00
89,23
94.51
93.40
92.01
91.49
95.23
67.56
48.56
42.20
40.20
30.71

tư ng tạo t àn t o t
2h
4h
8h
++
++
+
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++

i gi n
12h
++
++
++
++
++
++

(-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa; T*: Độ truyền qua của hệ vi nhũ tương trong pH 7,4 pha loãng 100 lần

Vì vậy hệ n|y không phù hợp cho việc x}y
dựng CT SMEDDS-CP, cần có những nghi n
cứu th m về sự thay đổi m|u n|y. Với hệ
Capmul MCM: Transcutol HP (3:1) – Cremophor
RH 40 - Labrafil 2125 CS, việc thay thế Labrafil
1944 CS bằng Labrafil 2125 CS v| tiếp tục khảo
s{t ở tỷ lệ tải 12,5%, cho thấy hệ tạo th|nh ổn
định hơn v| không bị biến m|u sau hơn 10 ng|y
bảo quản ở nhiệt độ phòng. Kết quả khảo s{t
được trình b|y trong bảng 6 v| bảng 7. Kết quả
từ bảng 6 cho thấy trong số 12 CT khảo sát, chỉ
có 5 CT cho khả năng tải đến 12,5%. CT LL3,
LL7, LL11 khi pha loãng tạo vi nhũ tương trong
mờ, có T(%) cao nhất được đo kích thước giọt

Chuyên Đề Dƣợc

bằng kỹ thuật tán xạ {nh s{ng. CT LL3 có kích
thước giọt nằm trong vùng SMEDDS và có PDI
nhỏ. Khi tăng tỉ lệ dầu (LL7, LL11) thì kích thước
giọt vi nhũ tương tăng, tuy gi{ trị này vẫn còn
nằm trong giới hạn kích thước của hệ SMEDDS,
PDI cao cho thấy các hệ n|y kém đồng nhất hơn
LL3. Kết quả từ bảng 7 cho thấy CT LL3 bền
vững, đạt ti u chuẩn đề ra. Như vậy, công thức
LL3 cho khả năng tải cao nhất 12,5% và bền
trong thời gian theo dõi, có kích thước giọt trung
bình 53,7 nm, PDI thấp và giải phân bố hẹp 25 100 nm được tiếp tục nghiên cứu l| CT tốt nhất
trong số c{c CT v| t{ dược khảo s{t cho điều chế
hệ SMEDDS-CP.

551


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học
ảng
CT

Khả năng tải CP hệ Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS
Tính chất vi n

T (%)*

Tỷ lệ (Capmul MCM- Transcutol HP (3:1) :
Cremophor RH 40 : Labrafil 1944CS)

2h
@

7,5

@

10

@

12

tư ng tạo t àn t
4h

ot

8h

i gi n
12h

7,5 10 12 7,5 10 12 7,5 10 12 7,5 10 12

L1

20:60:20

86,3

-

L2

20:55:25

91,5

-

L3

20:50:30

93,2 88,6

-

-

L4

20:45:35

90,5 87,9

-

-

L5

20:40:40

90,7 86,3

-

-

L6

20:35:45

90,3

-

-

-

-

L7

20:30:50

90,4

-

-

-

+

L8

25:60:15

93,5

-

++

++

++

87,9

++

++

++
-

++

++

-

-

-

-

-

-

-

++

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

L9

25:55:20

92,5 88,6

88,6

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

L10

25:50:25

91,9 87,3

87,3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

L11

25:45:30

91,5 86,4

86,4

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

L12

25:40:35

91,7 85,2

85,2

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

L13

25:35:40

86,0

-

-

-

-

L14

25:30:45

86,3

-

++

++

++

L15

30:60:10

93,1

-

++

++

++

L16

30:55:15

92,3 84,3

-

-

-

-

-

-

-

-

L17

30:50:20

90,1 86,8

-

-

-

-

-

-

-

-

L18

30:45:25

88,4 84,2

84,2

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

L19

30:40:30

87,6 82,3

82,3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

L20

35:60:05

93,5

-

L21

35:55:10

94,5 89,4

-

-

-

-

-

-

-

-

L22

35:50:15

93,5 80,2

-

-

-

-

-

-

-

-

L23

35:45:20

88,7 84,1

-

-

-

-

-

-

-

-

84,1

++

-

++

-

++

-

-

@

(-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa; T*: Độ truyền qua của hệ vi nhũ tương trong pH 7,4 pha loãng 100 lần; : Tỷ lệ tải
CP

ảng Kết quả ph}n bố kích thước hạt của c{c hệ SMEDDS Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor
RH 40 - Labrafil 1944 CS khảo s{t với tỷ lệ tải 10 v| 12%
CT

íc t ước hạt trung

Số pic
#

10%

L3

1

L4

1

L5

1

#

12%
1

n (nm)

Độ phân bố kíc t ước hạt (nm)

PDI

10%

12%

10%

12%

10%

71,0

77,3

0,460

0,504

60 - 200

42,3

0,431

15 - 100

52,4

0,470

40 - 200

12%
10 - 1000

L9

1

1

33,7

68,5

0,317

0,528

14 - 100

50 - 300

L10

1

1

38,4

54,8

0,360

0,472

15 -100

20 - 150

L11

1

1

32,3

35,3

0,165

0,204

15 - 100

10 - 100

L12

1

1

36,5

38,5

0,189

0,183

18 - 100

15 - 100

L16

1

L17

1

L18

1

1

48,6

L19

1

1

L23

1

1

78,0

0,391

69,5

25 - 150

0,515

60 - 200

54,0

0,171

0,472

20 - 110

30 - 220

50,2

61,6

0,454

0,464

20 - 110

10 - 800

42,6

116,6

0,150

0,458

20 - 100

80 - 400

#

: Tỷ lệ tải CP

552

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
ảng

Khả năng tải CP hệ Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 2125 CS
Tỷ lệ (Capmul MCMTranscutol HP (3:1) :
Cremophor RH 40 : Labrafil
2125CS)
25:55:20
25:50:25
25:45:30
25:40:35
30:55:20
30:50:25
30:45:25
30:40:30
35:55:10
25:50:15
35:45:20
35:40:25

CT
LL1
LL2
LL3
LL4
LL5
LL6
LL7
LL8
LL9
LL10
LL11
LL12

Nghiên cứu Y học

Tín c ất vi n

tư ng tạo t àn t

ot

i gi n

T(%)

2h

4h

8h

12h

88,9
87,2
90,3
86,6
87,3
91,4
90,2
84,3
86,8
87,2
92,3
85,4

+

+

++

++
++
++
++
++
++
++

Kích t ước giọt
Trung
Dải phân
PDI
n (nm)
bố (nm)

Số
pic

1

53,7

0,280 25 - 100

1

86,93

0,420 15 - 200

1

97,26

0,337 15 - 200

(-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa

ảng

Kết quả đ{nh gi{ độ bền của c{c CT SMEDDS của c{c hệ có tỷ lệ tải CP cao nhất
Khả năng tải (%)

CT
(a)

L11, L12
(b)

LL3

Độ bền nhiệt động

0

Nóng lạnh

Ly tâm

Đ ng - rã đ ng

12,0

Đ t

Đ t

Đ t

Đổi màu

12,5

Đ t

Đ t

Đ t

ng ổi màu

(a)

(b)

: Hệ Capmul MCM: Transcutol HP (3:1)/ Cremophor RH40/ Labrafil L1944 CS
HP (3:1)/ Cremophor RH40/ Labrafil L2125 CS

Xây dựng qu tr nh điều chế SMEDDS-CP quy
mô 50g
Khảo sát lặp lại CT LL3. N}ng quy mô LL3
l n khoảng 50 lần, khảo s{t độ lặp lại v| độ
bền. Thành phần cho 56,25g SMEDDS-CP LL3
như sau: 6,25g CP; 8,00 g Capmul MCM; 4,50g
Transcutol HP; 22,50 g Cremophor RH40 v|
15,00 g Labrafil 2125CS. Vì SMEDDS l| 1 hệ
đồng nhất n n thứ tự điều chế không ảnh
gian điều chế nhanh, tránh tác dụng của nhiệt
và ánh sáng ảnh hưởng đến hoạt chất n n hòa
tan CP v|o Capmul MCM v| Transcutol HP
trước. Sau đó, th m Cremophor RH 40 v|
Labrafil 2125CS, khuấy bằng m{y khuấy từ
trong 30 phút, thu hệ SMEDDS-CP. Sơ đồ quy
trình điều chế SMEDDS chứa CP được trình

Chuyên Đề Dƣợc

: Hệ Capmul MCM: Transcutol

Kết quả khảo s{t độ bền của CT LL3 qui
mô 50 g thể hiện trong bảng 8 cho thấy khi
n}ng quy mô điều chế sản phẩm vẫn ổn định
qua các thử nghiệm pha loãng trong các pH
khác nhau và thử nghiệm độ bền nhiệt động.
CT này cho kích thước giọt trung bình 60,99
nm, PDI 0,307 đạt ti u chuẩn SMEDDS, cho
thấy có triển vọng ứng dụng v|o thực tiễn.
ảng Kết quả khảo s{t độ bền của CT LL3 ở qui mô
điều chế 50 g.
Đặc điểm

hưởng nhiều đến tính chất của hệ. Để thời

b|y trong hình 4.

ảo quản t p ng s u
7 ngày

Độ bền của vi n ũ
tương trong á m i
trường pH (pha
loãng 100 lần) sau
12 giờ
Độ bền n iệt ộng
của SMEDDS-CP

Tính chất, thông số
pH 1,2
pH 3,0

Trong mờ, không tủa

pH 4,5

Trong xanh, không tủa

pH 6,8

Trong xanh,không tủa

pH 7,4

Trong xanh,không tủa

Nóng-l nh

Đ t

Đ ng-r
Ly tâm

í

Trong, không tủa

t ư c h t (nm)

ng

Đ t
Đ t
60,99

PDI

0,307

Thế zeta (mV)

- 8,5

553


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Cepodoxim Capmul MCM Cremophor RH 40
Proxetil (CP) Transcutol HP Labrafil 2125 CS

Cân

Sơ bộ đánh giá khả năng thấm của SMEDDSCP qua tá tràng chuột nhắt c lập
Kết quả nghiên cứu thử nghiệm ex – vivo của
hệ SMEDDS được thể hiện trong bảng 9.

Cân

H n ợp
CP - Capmul MCM - Transcutol HP

uấ t

15 p t, 60 v p
i u âm 15 p t

t

Cân

Dung ịc
CP - Capmul MCM - Transcutol HP

uấ t 30 p
60 v p t

Sơ bộ đánh giá hả năng thấm của SMEDDSCP qua tá tràng chuột nhắt c lập và đánh giá
hả năng h t n so với thuốc đối chiếu

Dữ liệu được thu thập và xử lý thống kê
bằng phần mềm SPSS 22.0. Phân tích kiểm chuẩn
Kolomogorow – Smirnow, các số liệu thuộc phân
phối chuẩn, kết quả được biểu diễn dưới dạng
M±SEM. So sánh giá trị TB giữa các lô bằng Oneway ANOVA với phép kiểm LDS hoặc
Dunnett´s T3 để so sánh sự khác biệt giữa lô. Với
các số liệu không phân phối chuẩn, phân tích
thống kê bằng test Kruskal Wallis và Mann –
Whitney U test để so sánh kết quả giữa các lô. Sự
khác biệt giữa c{c lô có ý nghĩa khi p < 0,05.
Kết quả cho thấy

t,

p (trắng - đối chiếu) = 0,035464 < 0,05 nên
kh{c nhau có ý nghĩa thống kê.
SMEDDS - CP

Hình 4: Sơ đồ qui trình điều chế SMEDDS chứa
cefpodoxim proxetil qui mô 50 g

p (trắng - thử) = 0,000006 < 0,05 nên khác
nhau có ý nghĩa thống kê.
p (thử - đối chiếu) = 0,000046 < 0,05 nên khác
nhau có ý nghĩa thống kê.

Bảng 9: Kết quả nghiên cứu thử nghiệm tính thấm ex – vivo của SMEDDS-CP từ CT LL3
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
TB

Diện tích
2
ruột (cm )
12,246
13,031
12,090
9,240
23,864
12,460
17,280
25,120
15,666

Lô th
Thể tích
ruột (ml)
0,62
0,97
0,51
1,15
1,43
1,30
1,48
1,46
1,115

L đối chiếu
Lô trắng
Diện tích Thể tích
Diện tích Thể tích
Độ hấp thu A
Độ hấp thu A
Độ hấp thu A
2
2
ruột (cm ) ruột (ml)
ruột (cm ) ruột (ml)
11,1940
13,188
1,12
8,823
17,584
1,21
5,242
12,5560
13,345
1,10
6,465
17,584
1,50
6,304
12,2488
16,391
1,25
6,975
14,318
1,16
8,402
11,480
16,391
1,25
9,278
16,485
1,54
5,256
13,820
18,023
1,24
9,110
19,782
1,57
5,710
11,275
16,014
1,05
7,990
18,683
1,31
5,536
11,740
19,342
1,29
6,365
13,475
25,74
1,45
10,075
12,137 ± 0,325
17,321
1,219 8,135 ± 0,496
17,406
1,38
6,075 ± 0,492

Độ thấm tương đối thuốc thử = 9,141 µg/cm2
Độ thấm tương đối thuốc chứng = 3,071
µg/cm2.
Như vậy, lô thử có độ hấp thu tăng rõ rệt
so với lô trắng và lô chứng, cao hơn 2,97 lần so
với lô chứng.

554

Kết quả sơ bộ đ{nh gi{ khả năng thấm của
SMEDDS-CP qua ruột chuột cô lập cho thấy
khả năng thấm của hệ tự nhũ cao hơn gần 3
lần so với thuốc đối chiếu. Cần có thử nghiệm
đ{nh gi{ sinh khả dụng để khẳng định điều
n|y v| nếu kết quả thu được l| tương tự thì

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

LƯỢNG CP PHÓNG THÍCH TÍCH LŨY (%)

Thử nghi m độ hòa tan in vitro h SMEDDSCP từ CT LL
Kết quả thử độ hòa tan của viên nang chứa
SMEDDS-CP so sánh với viên đối chiếu
Orelox trong hai môi trường pH 1,2 và 6,8
được thể hiện trong hình 5 cho thấy vi n nang
chứa hệ SMEDDS-CP cho khả năng giải phóng
100

A

90
80
70
60
50
40
30
20

SMEDDS

10

Viên đối chiếu

0
0

15

30
THỜI GIAN (PHÚT)

45

60

hoạt chất nhanh, tối thiểu 90% hoạt chất hòa
tan trong môi trường pH 1,2 và tối thiểu 80%
trong pH 6,8 trong 15 phút đầu của thử
nghiệm. Khả năng giải phóng hoạt chất của hệ
SMEDDS ở cả hai pH đều rất cao so với viên
đối chiếu, giải phóng 30% v| 59% CP tại pH
1,2 và 6,8. Điều n|y phù hợp với các công bố
liên quan hệ tự nhũ về khả năng cải thiện độ
hòa tan của hoạt chất. Ngoài ra, có thể do hệ vi
tự nhũ ph}n t{n tốt hơn so với viên đối chiếu
LƯỢNG CP PHÓNG THÍCH TÍCH LŨY (%)

vấn đề giảm liều l| cần thiết. Việc giảm liều sẽ
l|m giảm độc tính, giảm lượng t{ dược cũng
như khối lượng của chế phẩm.

Nghiên cứu Y học

100

B

90
80
70
60
50
40
30
20

SMEDDS

10

Viên đối chiếu

0
0

15

30

45

60

THỜI GIAN (PHÚT)

Hình 4: Đồ thị biễu diễn khả năng giải phóng hoạt chất của SMEDDS-CP v| viên đối chiếu Orelox trong
môi trường pH 1,2 (A) v| môi trường pH 6,8 (B).
hoạt chất thuộc nhóm II v| nhóm IV theo hệ
BÀNLUẬN
thống ph}n loại sinh dược học. C{c kết quả
Kết quả thử độ hòa tan của viên nang chứa
nghi n cứu đã công bố đa số chỉ tập trung v|o
SMEDDS-CP so sánh với vi n đối chiếu
c{c dạng thuốc tim mạch, rối loạn mỡ m{u,
Orelox trong hai môi trường pH 1,2 và 6,8
tiểu đường với liều lượng dược chất nhỏ
được thể hiện trong hình 5.
thường dưới 20 mg với tỷ lệ tải chủ yếu l|
Viên nang chứa hệ SMEDDS-CP cho khả
dưới 10%. Trong nghi n cứu n|y, với hoạt
năng giải phóng hoạt chất nhanh, tối thiểu
chất l| kh{ng sinh cefpodoxim proxetil với cỡ
90% hoạt chất hòa tan trong môi trường pH
liều cao 50, 100 v| 200 mg, qua khảo s{t với
1,2 và tối thiểu 80% trong pH 6,8 trong 15 phút
một số t{ dược tiềm năng s n có, đã tìm được
đầu của thử nghiệm. Khả năng giải phóng
công thức SMEDDS gồm pha dầu l| hỗn hợp
hoạt chất của hệ SMEDDS ở cả hai pH đều rất
Capmul MCM - Transcutol HP (3:1), chất diện
cao so với vi n đối chiếu, giải phóng 30% v|
hoạt Cremophor RH 40 chất đồng diện hoạt
59% CP tại pH 1,2 v| 6,8. Điều n|y phù hợp
Labrafil 2125 CS với tỷ lệ giữa c{c pha l| 25% với các công bố liên quan hệ tự nhũ về khả
45% - 30%, cho thấy khả năng tải đến 12,5%
năng cải thiện độ hòa tan của hoạt chất. Ngoài
hoạt chất. Đ}y l| một tỷ lệ tải kh{ cao đối với
ra, có thể do hệ vi tự nhũ ph}n t{n tốt hơn so
hệ tự nhũ. Hệ cho vi nhũ tương có kích thước
với vi n đối chiếu.
trung bình trong khoảng 60 nm, với dải phân
bố hẹp, thế zeta -8,5 mV. Kết quả này tốt hơn
Hệ vi tự nhũ đã được ứng dụng kh{ nhiều
hệ si u vi nhũ tương chứa CP được nghiên
trong cải thiện độ tan v| sinh khả dụng c{c

Chuyên Đề Dƣợc

555


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

cứu bởi Date và cộng sự năm 2007 (160 nm)(6)
v| tương đương với kết quả thu được bởi
nhóm nghiên cứu ajaj v| cộng sự năm 2013
(60 nm, thế zeta -4 -12mV)(2). Quy trình b|o
chế chỉ l| hòa tan đơn giản, có độ lặp lại v| dễ
d|ng n}ng cỡ lô.

4.
5.

6.

KẾT UẬN
Nghiên cứu đã xây dựng được công thức và
qui trình bào chế SMEDDS- CP có thành phần
gồm 25% Capmul MCM - Transcutol HP (3:1),
45% chất diện hoạt Cremophor RH 40 v| 30%
chất đồng diện hoạt Labrafil 2125 CS tải được
12,5% hoạt chất đạt yêu cầu về độ ổn định trong
c{c môi trường pH khác nhau, bền về nhiệt
động, phân bố kích thước giọt đạt yêu cầu và có
độ hòa tan cao hơn vi n đối chiếu. Qui trình cho
thấy có độ ổn định, lặp lại với cỡ lô 50 g v| có
triển vọng ứng dụng v|o thực tiễn.

7.

8.

9.

10.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

556

Arora SC, Sharma PK, Irchhaiya R, Khatkar A, Singh N,
Gagoria J (2010). Development, characterization and solubility
study of solid dispersion of cefpodoxime proxetil by solvent
evaporation method. International Journal of ChemTech Research,
2 (2), pp.1156-1162.
Bajaj A, Rao MR, Khole I, Munjapara G (2013). Selfnanoemulsifying drug delivery system of cefpodoxime
proxetil containing tocopherol polyethylene glycol succinate.
Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(5), pp.. 635-645.
Borin MT (1991). A review of the pharmacokinetic of
cefpodoxim proxetil. Drugs, 42 (3), pp.13-21.

11.

Bộ Y tế (08 - 2006), Chuyên luận riêng Cefpodoxim - Dược thư
quốc gia Việt Nam, Bộ Y Tế, Hà Nội, CD – ROM.
Crauste-Manciet S, Brossard D, Decroix MO, Farinotti R,
Chaumeila JC (1998). Cefpodoxim proxetil protection from
intestinal lumen hydrolysis by oil-in-water submicron
emulsion. International Journal of Pharmaceutics, 165, pp.97-106.
Date AA, Nagarsenker MS (2007). Design and evaluation of
self nano emulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for
cefpodoxime proxetil. International Journal of Pharmaceutics, 329
(1-2), pp.166-172.
Gupta S, Chandel P, Bagga K (2014). Formulation and
Evaluation of Cefpodoxime Proxetil Dispersible Tablet.
International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and
Research, 27(2), pp. 250-255.
Preethi S, Nishanth K, Satish P, Uma SMS, Thakur RS (2012).
Approaches to development of solid - self micron emulsifying
drug delivery system: Formulation techniques and dosage
forms: a review. Asian Journal of Pharmacy and Life Science, 2 (2),
pp. 214, 225.
Rahman A, Hussain A, Hussain S, Mirza MA, Iqal Z (2013).
Role of excipients in successful development of selfemulsifying/microemulsifying
drug
delivery
system
(SEDDS/SMEDDS). Drug Development and Industrial Pharmacy,
39 (1), pp.1-19.
Singh C, Tiwari V, Mishra CP, Shanka R, Sharma D, Jaiswal S
(2015). Fabrication of cefpodoxime proxetil nano particles by
solvent anti-solvent precipitation method for enhanced
dissolution. International Journal of Research in Pharmaceutical
and Nano Sciences, 4(4), pp.217–235.
Vijaya C, Nilesh M.K (2014). Formulation Studies on Novel
Self – Solidifying Self-Nanoemulsifying Drug Delivery
Systems
of
Nebivolol
Hydroclorid.
Phamaceutical
Nanotechnology, 2 (2), pp.87-100.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2017

Ng|y b|i b{o được đăng:

15/03/2018

Chuyên Đề Dƣợc



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×