Tải bản đầy đủ

Bài giảng Kháng sinh macrolid

KHÁNG SINH MACROLID

PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO


KS MACROLID
Định nghĩa
• Macrolid có cấu trúc vòng lacton lớn (12­17 nguyên tử) 
mang nhiều phân tử đường deoxy: desosamin và cladinos.
• Các kháng sinh macrolid sử dụng có hiệu quả trị nhiễm 
khuẩn gram dương. 
• Phổ kháng khuẩn rộng hơn so với PNC và được chỉ định 
thay thế cho PNC khi cần thiết. 
• Đây là nhóm KS quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn.


KS MACROLID
Định nghĩa
Số nguyên tử vòng lacton
14


15

16

Erythromycin
Azithromycin  Spiramycin
Oleandromycin
Josamycin
Troleandomyci
Tylosin (thú y)
n
Roxithromycin
Clarithromycin
Telithromycin*


KSMACROLID
iuch
1. Phửụng phaựp vi sinh: tửứ Streptomyces khaực nhau
2.
2. Phửụng
Phửụng phaựp
phaựp baựn
baựn toồng
toồng hụùp:
hụùp:
N
H 3C N

O

H

9

N

roxithromycin

weak point



O

NH2

9

10

OH

OCH3
clarithromyin

R

RX

azithromycin

O

O

erythromycin

OH

erythromycylamin


KS MACROLID
Định nghĩa
Phân tử đường gắn trên vòn lacton lớn macrolid
• Deoxyaminose: mycaminose; 4­desoxy­mycaminose

• Desoxyose: L­cladinose, L­oleandrose, L­mycarose


KS MACROLID
Các macrolid thiên nhiên
 
Vòng 
lacton

Tên thông dụng

Năm tìm ra

Vi khuẩn lên men
(S: Streptomyces)

12

Methymycin

1953

S. venezuelae

14

Picromycin
Erythromycin
Oleandomycin
Lankamycin
Leukomycin
Spiramycin
Josamycin
Midecamycin
Tylosin
Lakacidin

1950
1952
1955
1960
1953
1955
1967
1969
1961
1960

S. felleus
S. erythreus, 
S. griseoplanus,    
S. olivochromogenes
S. kitasatoensis
S. narbonensis, 
S. josamyceticus
S. mycarofaciens
S. fradiae
S. violaceoniger

16


KS MACROLID
Các macrolid bán tổng hợp
O

CH2

O

CH2

N
H3C

H3C
CH3

HO

O

CH3

O
CH3

OCH3
OH
H3C
H
HO
CH3

CH3

HO

OH
OH
H3C
O

H3C
CH3CH2

O

OCH3

CH2

O

H

N

CH3

CH3
H
OH
CH3
O
H
H

OCH3
OH
H3C
O

H3C
CH3CH2
O

OCH3
OH
H3C
H
HO
CH3

O
H

N

CH3

CH3
H
CH3
H

clarithromycin
H3C

CH3

N

HO

OH
OH
H3C
O

H3C
CH3CH2
O

CH3

O
CH3

erythromycin

OH
OH

O
CH3

roxithromycin

CH3

OCH3
OH
H3C
H
HO
CH3

azithromycin

OH N

CH3

CH3
H
OH
CH3
O
H
H


KS MACROLID
Tính chất lý hóa
• Dạng base ít tan, dạng muối tan nhiều trong nước.
• Phổ hấp thu UV của một vài macrolid cho hấp thu yếu ở 
bước sóng khoảng 280 nm (nhóm keton).
• Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p­dimethyl­
amino­benzaldehyd, acid HCl hoặc acid H2SO4. 
• Phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H2SO4 xảy ra do 
phần đường 2­desoxy.


KS TETRACYCLINES
Tính chất lý hóa
Tính bền trong môi trường acid: tạo hemicetal
• Phản ứng hemicetal
• Phản ứng thủy phân lacton

Phản ứng hemicetal erythromycin trong môi trường acid

Tính bền trong môi trường kiềm: mở vòng lacton


KS MACROLID
Dược động học
• Hấp thu: khá tốt qua hệ tiêu hóa (ruột non). 
– Thức ăn ảnh hưởng sự hấp thu thuốc (trừ macrolid mới).
– Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 %.

• Phân phối: rộng rãi ở các cơ quan… không qua hàng rào 
máu não và dịch não tủy. 
– Nồng độ thuốc tập trung cao tại phổi và tai mũi họng. 
– Thuốc được tái hấp thu theo chu trình gan ruột.

• Chuyển hóa: ở gan dưới dạng demethyl mất tác dụng.
• Thải trừ: chủ yếu qua phân, phần nhỏ qua đường tiểu.


KS MACROLID
Phổ tác dụng
• Phổ hẹp, chủ yếu trên nhiều VK gram dương
• Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ cao.
• Khả năng kết hợp với ribosom của vi khuẩn gram dương 
và gram âm ở mức tương đương, 
• Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua 
màng tế bào gram dương tốt hơn. 
• Không kết hợp với các ribosom của động vật có vú.


KS MACROLID
Phổ kháng khuẩn













Tác dụng tốt với cầu khuẩn gram dương ái khí và yếm khí (ngoại trừ 
enterococci, MRSA, một số  Streptococcus pneumoniae và S. 
Pyogenes).
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Legionella sp
Corynebacterium diphtheriae
Campylobacter sp
Treponema pallidum
Propionibacterium acnes
Borrelia burgdorferi
Clarithromycin and azithromycin tác dụng tốt trên H. influenzae  và 
Mycobacterium avium complex.


KS MACROLID
Cơ chế tác dụng
Macrolid ức chế quá trình tổng hợp protein ở vi khuẩn:  
 Cản trở sự dịch chuyển Peptidyl tRNA từ A  P trên Ribosom 
 Ngăn cản hoạt động Peptidyl Transferase tạo liên kết peptid
 Ngăn chặn sự quá trình lắp ráp Ribosom

Cơ chế khác nhau đối macrolid phụ thuộc vào kích thước của 
vòng lacton và các phân tử đường


KS MACROLID
Liên quan cấu trúc – tác dụng
Tính thân dầu tăng  TD kháng khuẩn tăng
Nhóm N(CH3)2 /osamin: cần thiết  gắn thuốc vào ribosom. 
Nhóm C=O/C10, không thể thiếu (thay oxim hoặc amin)  
Phân tử đường: cắt phần đường giảm tác dụng
Glucosyl hóa ở C2 có thể làm mất hoạt tính kháng khuẩn.
Vòng lacton không được mở


KS MACROLID
Chỉ định
• KS lựa chọn điều trị nhiễm liên cầu nhóm A, phế cầu khi 
penicillin không được chỉ định. 
• Bệnh nhiễm khuẩn như viêm phế quản, viêm ruột do 
Campylobacter, bạch hầu, viêm phổi, các nhiễm khuẩn do 
Legionella, viêm kết mạc trẻ sơ sinh và viêm kết mạc do 
Chlamydia, viêm phổi (do Mycoplasma, Chlamydia, các loại 
viêm phổi không điển hình và cả do Streptococcus), viêm 
xoang.
• Clarithromycin chỉ định viêm loét dạ dày nhiễm H. pylori
• Không được chỉ định viêm màng não


KS MACROLID
Đề kháng
• Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên: không cho thấm 
thuốc qua các lỗ trên thành tế bào.
• Vi khuẩn gram dương đề kháng macrolid theo một trong 
3 cách sau: 
(1) Thay đổi vị trí gắn kết KS trên ribosom 
(2) Bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào VK
(3) Làm mất tác dụng của KS bằng enzym esterase
• Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong 
cùng nhóm, nhất là các macrolids thế hệ cũ. 


KS MACROLID
Tác dụng phụ
• Tiêu hóa: gây khó chịu ở tiêu hóa (thường với erythromycin)
• Trên tim mạch: khoảng QT kéo dài thường do erythromycin 
(hội chứng xoắn đỉnh) nhưng hiếm gặp
• Trên gan: gây viêm gan ứ mật nhất là erythromycin hoặc 
troleandomycin, erythromycin estolat


KS MACROLID
Tương tác thuốc
• Tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc: 
Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, 
carbamazepine, cyclosporin, warfarin và bilirubin, 
• Sử dụng đồng thời với ergotamin có thể gây hoại tử đầu 
chi (ngoại trừ spiramycin)
• Sử dụng đồng thời với astemizol, terfenadin có nguy cơ 
gây xoắn đỉnh.
• Troleandomycin có thể thêm tương tác với các estrogen 
trong thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật.


KS MACROLID
Chống chỉ định
Chống chỉ định
•Người bệnh quá mẫn với erythromycin, 
•Người có lịch sử dùng erythromycin có rối loạn về gan
•Người có rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp
Thận trọng
•Người có bệnh gan hoặc suy gan.
•Người có loạn nhịp 
Thời kỳ mang thai
•Có thể sử dụng một số macrolid nếu thấy cần thiết 
(erythromycin, spiramycin,...)


MỘT SỐ KHÁNG SINH TIÊU
BIỂU


ERYTHROMYCIN

desosamin

cladinose


ERYTHROMYCIN

                          Tính chất
•Macrolid đầu tiên chiết từ Streptomyces erythreus, chủ yếu 
là erythromycin A. 
•Dạng dùng: base, muối, este hoặc muối este
•Base: dùng ngoài (gel, lotion, cream)
•Este : E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat (bền) 
•Muối: E. lactobionat, E. stearat (kg tan, kg đắng)
•Muối este: E. estolat, acistrat (pha tiêm)


ERYTHROMYCIN
                        Dược động học
•Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của 
ruột non
•Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc. 
•Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi 
acid dịch vị nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim tan 
trong ruột. 
•Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp 
thu khá tốt. 
•Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng 
có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan.


ERYTHROMYCIN
Chỉ định
• Viêm hô hấp, tai mũi họng, răng hàm mặt do nhiễm VK:
Clamydia trachomatis, Corynerbacterium diphtheriae Haemophylus 
ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma 
pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum

• Các nhiễm trùng  tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc 
lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng 
Acne vulgaris và Sycosis vulgaris

• Streptococcus, Staphylococcus đề kháng nhanh, cần 
tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi. 


SPIRAMYCIN

Spiramycin ly trích từ Streptomyces ambofaciens. 
Vòng lacton có 16 nguyên tử
Hỗn hợp gồm 3 heterosid có cấu trúc rất gần nhau: 
Spiramycin I (63%), S.II (24%), S.III (13%)].
Bền trong môi trường acid so với erythromycin


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×